FDA PDUFA VII最新進(jìn)展和影響分析（二）

       處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA- VII）的費(fèi)用主要包括申請(qǐng)費(fèi)和項(xiàng)目費(fèi)兩種。

       申請(qǐng)費(fèi)（Application Fee）

       處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）中明確了對(duì)某些新藥申請(qǐng)收取一定的用戶費(fèi)用。其中對(duì)新藥申請(qǐng)（human drug application）作了詳細(xì)的描述和說明，這一術(shù)語是指根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案(FD&C法案)第505(b)條提交的新藥批準(zhǔn)申請(qǐng)，或根據(jù)公共衛(wèi)生服務(wù)法(PHS法案)第351(a)條提交的某些生物制品批準(zhǔn)申請(qǐng)。但是新藥申請(qǐng)不包括以下內(nèi)容:

       •此類申請(qǐng)的補(bǔ)充申請(qǐng);

       •關(guān)于輸血用全血或血液成分的申請(qǐng);

       •1992年9月1日前獲得批準(zhǔn)的牛血產(chǎn)品局部用藥申請(qǐng);

       •在2022年10月1日前獲得批準(zhǔn)的過敏性提取物產(chǎn)品的申請(qǐng);

       •根據(jù)部長(zhǎng)向申請(qǐng)人發(fā)出的關(guān)于存在效力測(cè)試（該效力測(cè)試可測(cè)量申請(qǐng)人在2022年10月1日之前批準(zhǔn)的過敏性提取物產(chǎn)品的過敏性活性）的通知提交的標(biāo)準(zhǔn)化過敏性提取物產(chǎn)品的申請(qǐng);

       •根據(jù)公共衛(wèi)生服務(wù)法(PHS法案)第351條批準(zhǔn)的體外診斷生物產(chǎn)品的申請(qǐng);

       •1992年9月1日前批準(zhǔn)的一種大劑量靜脈注射藥品的申請(qǐng);

       •僅用于進(jìn)一步制造用途的生物制品許可的申請(qǐng);

       •由州或聯(lián)邦政府實(shí)體提交的非商業(yè)銷售藥物的申請(qǐng)或補(bǔ)充。

       提交新藥申請(qǐng)的用戶應(yīng)在提交申請(qǐng)時(shí)支付其申請(qǐng)費(fèi)用，申請(qǐng)費(fèi)分為兩種方式，需要臨床數(shù)據(jù)(生物利用度或生物等效性研究除外)才能批準(zhǔn)安全性或有效性的新藥申請(qǐng)，需支付全額申請(qǐng)費(fèi)；對(duì)于不需要批準(zhǔn)安全性或有效性臨床數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)，評(píng)估費(fèi)用為全額費(fèi)用的一半。

       此外，處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）中還提到了一些例外和豁免情況：

       對(duì)于以前提交的申請(qǐng)?jiān)俅沃匦绿峤?，如果是同一產(chǎn)品的原始申請(qǐng),申請(qǐng)由原來支付申請(qǐng)費(fèi)用的人提交，該申請(qǐng)已由FDA接受而且未獲批準(zhǔn)或在批準(zhǔn)前被撤回(未豁免)，這種情況下重新提交是不需要申請(qǐng)費(fèi)的。

       對(duì)于指定孤兒藥或適應(yīng)癥，那么根據(jù)FD&C法案第526條被指定為治療罕見疾病或病癥的處方藥產(chǎn)品的申請(qǐng)無需支付申請(qǐng)費(fèi)，除非申請(qǐng)中包括罕見疾病或病癥以外的適應(yīng)癥。

       對(duì)于皮膚測(cè)試診斷產(chǎn)品，根據(jù)法案規(guī)定，皮膚測(cè)試診斷產(chǎn)品的新藥申請(qǐng)不需繳納申請(qǐng)費(fèi)。其中“皮膚測(cè)試診斷產(chǎn)品”一詞是指以下幾類產(chǎn)品(包括解釋此類測(cè)試結(jié)果所需的陽(yáng)性和陰性對(duì)照)：用于挑刺、劃痕、皮內(nèi)或皮下給藥；預(yù)期在給藥部位產(chǎn)生有限的局部反應(yīng)(如果是陽(yáng)性)，而不是全身效應(yīng)； 非預(yù)防或治療性干預(yù)；用于檢測(cè)立即或延遲型皮膚過敏反應(yīng)，以幫助診斷對(duì)抗菌劑過敏、非抗菌劑過敏（如果診斷產(chǎn)品在2022年10月1日之前批準(zhǔn)上市）或者真菌或分枝桿菌病原體感染。

       項(xiàng)目費(fèi)（Program Fee）

       處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA- VII）中的處方藥是指已批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)的最終劑型藥物的特定規(guī)格或效價(jià)，這些藥物僅可根據(jù)FD&C法案第503(b)條的處方配藥，而且在第505(j)(7)(a)條所述的產(chǎn)品清單中，或者是在根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》(PHS法案)第351條根據(jù)新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)的部長(zhǎng)創(chuàng)建和維護(hù)的產(chǎn)品清單中。

       有一些藥物是不包括在處方藥之中的，例如

       •用于輸血的全血或血液成分;

       •1992年9月1日前獲得批準(zhǔn)的牛血局部用藥產(chǎn)品;

       •2022年10月1日前獲得批準(zhǔn)的過敏性提取物產(chǎn)品;

       •根據(jù)向申請(qǐng)人發(fā)出的關(guān)于存在效力測(cè)試（該效力測(cè)試可測(cè)量申請(qǐng)人在2022年10月1日之前批準(zhǔn)的過敏性提取物產(chǎn)品的過敏性活性）的通知提交的標(biāo)準(zhǔn)化過敏性提取物產(chǎn)品;

       •根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》(PHS法案)第351條批準(zhǔn)的體外診斷生物產(chǎn)品;

       •僅獲得進(jìn)一步制造用途許可的生物制品;

       •由州或聯(lián)邦政府實(shí)體提交的非商業(yè)銷售的藥物。

       處方藥項(xiàng)目費(fèi)用(項(xiàng)目費(fèi)用)每年會(huì)對(duì)符合條件的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估，它是針對(duì)在該財(cái)政年度批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)中確定的每種處方藥來進(jìn)行評(píng)估的。

       此外，在某些情況下，如果某種藥品在相關(guān)財(cái)年橙皮書或CBER可計(jì)費(fèi)生物制品清單或CDER可計(jì)費(fèi)生物制品清單的中止部分，那么這種藥品不被視為處方藥。但是，如果該藥品在該財(cái)年之后的任何后續(xù)一天成為處方藥，申請(qǐng)人應(yīng)支付相關(guān)的財(cái)年確定的年度項(xiàng)目費(fèi)用。

       申請(qǐng)人在一個(gè)財(cái)年內(nèi)對(duì)單一批準(zhǔn)申請(qǐng)中確定的處方藥產(chǎn)品的項(xiàng)目評(píng)估不得超過五個(gè)。

       項(xiàng)目費(fèi)用也有一定的例外情況，例如如果處方藥產(chǎn)品是以下情況，則不評(píng)估其年度項(xiàng)目費(fèi)用:

       •根據(jù)第505(j)(7)條編制的清單中確定的大容量腸外產(chǎn)品(單劑量容器包裝的無菌水劑，體積大于或等于100ml，不包括用于復(fù)溶的粉末或復(fù)溶稀釋液);

       •與根據(jù)第505(j)(7)條編制的產(chǎn)品清單上的另一種產(chǎn)品(不包括該清單中已終止的部分)具有藥學(xué)等效物(如聯(lián)邦法規(guī)21第314.3節(jié)中(或任何后續(xù)法規(guī))所定義的);

       •皮膚測(cè)試診斷產(chǎn)品。具體包括的產(chǎn)品參見申請(qǐng)費(fèi)中介紹的情況。

       最后，是2023財(cái)年和2022財(cái)年處方藥用戶付費(fèi)法案對(duì)各項(xiàng)目的收費(fèi)對(duì)比，供大家參考。

       FY 2022 and FY 2023 User Fee Rates

       從上述表格可以看出，與2022財(cái)年相比，2023財(cái)年各項(xiàng)收費(fèi)均有所提高，申請(qǐng)費(fèi)漲幅為3.87%，項(xiàng)目費(fèi)漲幅為6.22%。

       2022財(cái)年，需要臨床數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)的申請(qǐng)費(fèi)用首次突破300萬美元，2023財(cái)年，對(duì)于需要臨床數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)，藥企需向FDA繳納的申請(qǐng)費(fèi)用約324萬美元，又一次刷新了記錄。

       下圖統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)是2017財(cái)年到2022財(cái)年P(guān)DUFA的費(fèi)用表，從中我們可以看到，F(xiàn)DA對(duì)需要臨床數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)費(fèi)用從2017財(cái)年的204萬美元左右增加到2022財(cái)年的311萬美元，在五年內(nèi)提升了約100萬美元。不需要臨床數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)費(fèi)用從2017財(cái)年的102萬美元左右增加到2022財(cái)年的155萬美元，在五年內(nèi)提升了約50萬美元。

       圖1 2017-2022各財(cái)年P(guān)DUFA費(fèi)用表

       另外一方面，我們從FDA的角度來看一下PDUFA近幾年來的一些趨勢(shì)分析（以下數(shù)據(jù)來自PDUFA年度報(bào)告：

       從2012財(cái)年到2021財(cái)年提交的NDA和BLA數(shù)量如圖2所示。2021財(cái)年提交的所有原始申請(qǐng)(NDA和BLA)總數(shù)較2020財(cái)年增加，2021財(cái)年提交的優(yōu)先申請(qǐng)總數(shù)達(dá)到新高。

       圖2 FY2012-FY2021提交的NDA和BLA對(duì)比

       從2011財(cái)年到2020財(cái)年收到的優(yōu)先級(jí)和標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)審批總時(shí)間的中位數(shù)如下圖所示。

       圖3 FY2011-FY2020NDA和BLA優(yōu)先級(jí)和標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)審批總時(shí)間中位數(shù)對(duì)比

       下圖描述的是2011財(cái)年至2020財(cái)年接收隊(duì)列在第一個(gè)審查周期中批準(zhǔn)的優(yōu)先級(jí)和標(biāo)準(zhǔn)NDA和BLA的百分比。2020財(cái)年第一周期標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的百分比有所下降，僅有53%的標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)?jiān)诘谝粋€(gè)周期獲得批準(zhǔn)。第一周期批準(zhǔn)的優(yōu)先申請(qǐng)?jiān)?020財(cái)年有所增加，81%的優(yōu)先申請(qǐng)?jiān)诘谝恢芷讷@得批準(zhǔn)。

       圖4 FY2011-FY2021第一個(gè)審查周期中批準(zhǔn)的優(yōu)先級(jí)和標(biāo)準(zhǔn)NDA和BLA的百分比

       總結(jié)

       根據(jù)上面介紹，制藥同仁可以看出，美國(guó)FDA的PDUFA收費(fèi)計(jì)劃持續(xù)滾動(dòng)推進(jìn)，已經(jīng)比較成熟。在促進(jìn)藥品審批體系完善和效果提高方面發(fā)揮了積極作用；自然，對(duì)于申報(bào)人也是一筆財(cái)政負(fù)擔(dān)。因此國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在提交處方藥申請(qǐng)時(shí)，必須充分評(píng)估項(xiàng)目成功概率，以判斷審評(píng)費(fèi)用的財(cái)政負(fù)擔(dān)是否值得支付。

         相關(guān)閱讀：《FDA PDUFA VII最新進(jìn)展和影響分析（一）》

       說明：本文不構(gòu)成任何價(jià)值判斷和投資建議。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)信息。

         作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。