年底了，如何規(guī)避那些產(chǎn)品年度質量回顧分析踩過的坑？

       不知不覺中，時間已經(jīng)到了2022年12月了，2022年度剩下不到一個星期了，藥品年度質量回顧分析如何高效開展？是當前藥品上市許可持有人（MAH）最迫切關心的問題，本文為大家梳理了產(chǎn)品年度質量回顧分析常見缺陷和注意事項內容并結合自己的解讀與大家分享，如有不妥，懇請大家提出寶貴意見。

       一、藥政法規(guī)的相關要求

       產(chǎn)品年度質量回顧分析是藥品生產(chǎn)和質量管理中的重要的一個環(huán)節(jié)，是MAH的固有的責任和義務，經(jīng)查閱，我國現(xiàn)行GMP正文（2010年）共有6條款涉及，其中產(chǎn)品年度質量回顧分析第十章第8節(jié)改版GMP單獨新增章節(jié)為“產(chǎn)品質量回顧分析”，其中明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)在開展產(chǎn)品質量回顧分析的基本要求、原則、內容和目的，我國現(xiàn)行GMP正文（2010年）的相關要求梳理如下：

       1.第二十三條 質量管理負責人主要職責之一：14.確保完成產(chǎn)品質量回顧分析。

       2.第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。

       3.第二百六十五條 企業(yè)應當對每家物料供應商建立質量檔案，檔案內容應當包括供應商的資質證明文件、質量協(xié)議、質量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應商的檢驗報告、現(xiàn)場質量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等。

       4.第二百六十六條 應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。回顧分析應當有報告。企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：

       （一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；

       （二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；

       （三）所有不符合質量標準的批次及其調查；

       （四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；

       （五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；

       （六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；

       （七）穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢；

       （八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；

       （九）與產(chǎn)品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；

       （十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；

       （十一）相關設備和設施，如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；

       （十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術合同履行情況。

       5.第二百六十七條 應當對回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。

       6.第二百六十八條 藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應當有書面的技術協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質量回顧分析中各方的責任，確保產(chǎn)品質量回顧分析按時進行并符合要求。

       二、產(chǎn)品質量回顧分析那些坑

       MAH每年對所生產(chǎn)的藥品品種應按品種進行產(chǎn)品質量回顧分析，以確認工藝持續(xù)穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，提出產(chǎn)品質量及工藝改進的方向。企業(yè)應重點采取合適的分析方法或軟件對計數(shù)型數(shù)據(jù)進行趨勢分析，在做趨勢分析時應參考歷史數(shù)據(jù)，分析生產(chǎn)品種的質量變化情況。對產(chǎn)品質量回顧分析的結果進行評估，對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差、關鍵工藝參數(shù)變更等提出糾正和預防措施并進行確認。本文結合文獻系統(tǒng)梳理了產(chǎn)品質量回顧分析那些常見坑，如有遺漏，歡迎大家留言補充，有些坑需要我們親自踩過才能有深刻的體會，但是前車之鑒，后事之師，聰明的人一樣可以從別人的缺陷中學到經(jīng)驗。

       1.產(chǎn)品質量回顧分析SOP制定那些常見坑

       (1)SOP規(guī)定不完善，未生產(chǎn)的產(chǎn)品不要求進行質量回顧，未規(guī)定質量回顧統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的采集、錄入和審核程序。

       (2）未按程序規(guī)定開展產(chǎn)品質量回顧。

       (3）未按程序規(guī)定進行趨勢分析等。

       (4）未按程序規(guī)定對產(chǎn)品質量回顧起草、提交、批準的時限要求進行規(guī)定。

       2.產(chǎn)品質量回顧分析內容那些常見坑

       (1）回顧內容不全面，如未包括種子批系統(tǒng)在內的上游工藝數(shù)據(jù)和總結、燈檢等部分工序數(shù)據(jù)、生物負荷等部分中控數(shù)據(jù)、不合格半成品批和成品批、已生產(chǎn)但尚未放行的批次、個別超標事件、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗、穩(wěn)定性試驗結果分析、產(chǎn)量和收率、種子批監(jiān)測情況、關鍵起始物料情況、分析檢測結果趨勢、糾正和預防有效性評估、對技術協(xié)議有效性的審核（包括關鍵起始物料、稀釋劑供應商）、對異常趨勢（包括拒收率等）的詳細分析和說明。

       (2）吲達帕胺緩釋片20XX年度質量回顧分析報告中未對空調和水系統(tǒng)的相關數(shù)據(jù)進行匯總并進行趨勢性分析。

       (3）未基于風險原則識別關鍵質量參數(shù)與關鍵質量屬性。未對制藥用水系統(tǒng)、空調系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)進行質量回顧等問題。

       (4)《****產(chǎn)品年度質量回顧》（回顧期：20XX年4月-201XX年3月，批準日期：20XX年5月23日）中****供應商****質量評估結論為供貨晶型不合格暫不列入合格供應商目錄，但未按《供應商的確認和審計》（SOP-QA-002）規(guī)定及時向市場部發(fā)出“暫停對供應商采購通知單”，至《供應商在冊目錄》（SOP-QATP-003）升版、生效時才歸入《暫不再進貨原料供應商》（R-SOP-QATP-003-01）。

       (5）對原生產(chǎn)地址的白蛋白注射液進行產(chǎn)品質量回顧性分析，未對洗瓶、灌裝、軋蓋等工序的關鍵參數(shù)控制情況進行回顧。

       (6）純化水和注射用水系統(tǒng)再確認為回顧性確認，確認報告和記錄中缺少水系統(tǒng)流程分布圖、各使用點編號對應表、各使用點檢測數(shù)據(jù)匯總表；注射用水質量回顧趨勢分析項目不全，未對TOC、電導率、酸堿度、細菌內毒素等項目進行回顧分析；真空冷凍干燥機再確認報告中缺少性能確認數(shù)據(jù)。

       (7）產(chǎn)品年度質量回顧報告中未確認原料使用的情況。

       (8）供應商審計資料中，與雙氰胺供應商寧夏寶馬化工集團有限公司簽訂的＜質量保證協(xié)議＞已過期；嗎啉供應商為吉化遼源化工有限責任公司龍騰分廠，其組織機構代碼已過期，資料中提供的《供應商年度質量回顧分析報告》是對吉化遼源化工有限責任公司回顧而非對龍騰分廠質量回顧，安全生產(chǎn)許可證等資質材料均為吉化遼源化工有限責任公司的，且全部過期。

       （9）未將中間產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)納入年度質量回顧。

       3.產(chǎn)品質量回顧分析統(tǒng)計分析方法那些常見坑

       (1）使用的統(tǒng)計分析方法不科學、不合理，難以有效識別質量趨勢、異常情況。

       (2）關鍵指標未進行過程能力指數(shù)分析、未規(guī)定過程能力指數(shù)的計算方式和標準。

       (3）使用Excel計算警戒限、行動限且計算情況未能記錄、計算表格未經(jīng)驗證。

       (4）使用的統(tǒng)計方法不適用于分析的數(shù)據(jù)（涉及數(shù)據(jù)量、數(shù)據(jù)分布情況）。

       (5）產(chǎn)品質量回顧分析對塵埃粒子、浮游菌的趨勢分析采用不同的操作間的數(shù)據(jù)；水分、含量分析未設定糾偏限與警戒線。

       (6）程序規(guī)定要求計算過程能力指數(shù)，但缺少如何計算過程能力指數(shù)的程序。

       (7）氯化鈉注射液質量回顧中未用統(tǒng)計學方法對趨勢進行分析。

       (8）復方甘草片、金蓮清熱顆粒、氨咖黃敏膠囊、龍膽瀉肝丸（水丸）本年度的產(chǎn)品年度質量回顧報告中未對超出3δ(UCL）的數(shù)據(jù)進行分析。

       (9）年度丹參滴注液產(chǎn)品質量回顧報告中，不同批次丹參藥材總灰分、醇溶性浸出物、水溶性浸出物、原兒茶醛含量等數(shù)據(jù)雖然都在糾偏限內，但批間差異很大，報告未分析其可能對成品質量的影響，不能起到指導將來提高該產(chǎn)品質量的作用。

       (10）黃連上清片本年度產(chǎn)品質量回顧分析報告中崩解時限項存在不良趨勢，未分析趨勢產(chǎn)生的原因以用于指導生產(chǎn)。

       (11）鹽酸****成品收率企業(yè)工藝規(guī)程內控標準為66.0%—92.0%，范圍過于寬泛，不利于控制產(chǎn)品質量。本年度的產(chǎn)品年度質量回顧分析報告顯示，****成品收率有17批靠近收率低限，報告中沒有分析原因。

       4.產(chǎn)品質量回顧分析報告的審核與管理那些常見坑

       (1）報告撰寫、審核的資源不足（如多個報告審核人員在一天內完成審核并簽字），難以保證關鍵信息的一致性，無法有效分析趨勢，難以識別工藝、產(chǎn)品改進內容。

       (2）產(chǎn)品質量回顧報告內容存在錯誤（如回顧報告內容前后存在沖突、結論與數(shù)據(jù)趨勢不符、個別關鍵工藝參數(shù)、關鍵質量屬性錯誤），如某產(chǎn)品在某年度質量回顧中描述共發(fā)生了8個超標結果，但是在附件里卻列出了28個超標結果，報告中描述共發(fā)生6個投訴，但是在附件中僅僅有5個投訴。

       (3）產(chǎn)品質量回顧報告不屬于受控文件，缺少報告編號和有效的管控方式。

       參考文獻

       [1]GMP、產(chǎn)品質量回顧的要點分析研究[J]、NMPA官網(wǎng)等