從長效胰島素Icodec III期研究大滿貫，看諾和諾德百年發(fā)展史

       近日，諾和諾德（Novo Nordisk）宣布其每周1次胰島素icodec在名為ONWARDS 5的IIIa期臨床試驗中獲得積極頂線結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，與每日1次的基礎(chǔ)胰島素相比，接受每周1次icodec胰島素的2型糖尿病患者可獲得更大幅度糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的下降。諾和諾德預(yù)計將于2023年上半年在美國、歐洲、中國遞交icodec胰島素的上市申請。

       Icodec是一種長效基礎(chǔ)胰島素類似物，由諾和諾德的研究人員通過修飾胰島素分子研發(fā)而來。該分子降低了對胰島素受體的親和力，同時引入脂肪?；揎棧瑥亩@得了長達196小時的半衰期。注射后，icodec能夠與白蛋白緊密、可逆結(jié)合，行成“循環(huán)存儲庫”，從而可以持續(xù)、穩(wěn)定地釋放胰島素，滿足患者一整周的基礎(chǔ)胰島素需求。

       在ONWARDS 5研究中，共納入1085例2型糖尿病患者，他們既往未使用過胰島素治療。在為期52周的臨床試驗中，比較了每周注射1次icodec胰島素和每日注射1次基礎(chǔ)胰島素的療效和安全性。

       結(jié)果顯示，在52周時，icodec胰島素治療使患者的HbA1c水平降低1.68%，而每日1次基礎(chǔ)胰島素組下降1.31%（兩組間的療效差異約為0.38%），研究達到主要終點。試驗中icodec胰島素展現(xiàn)了良好的安全性與耐受性，沒有發(fā)現(xiàn)兩種不同治療方案在低血糖發(fā)生頻率上存在顯著差異。

       針對icodec胰島素開展的ONWARDS臨床項目共包括6項全球IIIa期研究，項目共納入4000多例成年1型或2型糖尿病患者。此前，除ONWARDS 5外的其余研究結(jié)果均已在今年陸續(xù)讀出，并都達到了主要終點。印證了每周注射1次icodec胰島素的潛力。

       目前，全球尚無胰島素周制劑產(chǎn)品獲批上市，諾和諾德進度領(lǐng)先。事實上，作為全球糖尿病治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍者，諾和諾德因胰島素而生，也因胰島素而發(fā)展壯大。諾和諾德的誕生和發(fā)展史與胰島素的進化史緊密相關(guān)，互相印證。借此機會，我們來回顧一下百年巨頭諾和諾德的發(fā)展歷程。

       基于胰島素的發(fā)現(xiàn)，Nordisk和Novo實驗室相繼成立

       1921年以前，糖尿病還是可怕的人類殺手。一旦得了糖尿病，只能依靠極端控制飲食來延續(xù)生命。1921年7月，加拿大醫(yī)學(xué)家班廷成功從狗胰 腺里提取出這種能夠使糖尿病狗血糖降低的物質(zhì)，至此胰島素才正式問世，班廷和另一名科學(xué)家麥克勞德也因此獲得了1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

       當(dāng)年班廷發(fā)現(xiàn)胰島素的消息轟動世界時，同為諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者——丹麥哥本哈根大學(xué)克羅格因教授與其妻子正在美國度假。他的妻子瑪麗是一名醫(yī)生，也是一名糖尿病患者。憑著職業(yè)的敏感，他們意識到了胰島素對患者的意義，希望能獲得在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權(quán)，經(jīng)過談判，最終如愿以償。

       回到丹麥后，克羅格因夫婦創(chuàng)辦了Nordisk實驗室，專門從事胰島素的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，這就是現(xiàn)今諾和諾德公司的前身。1923年底，Nordisk實驗室從牛胰 腺中首次提取到少量胰島素，并上市銷售，該產(chǎn)品被命名為Insulin Leo。為了實現(xiàn)批量生產(chǎn)，他們聘請了工程師Harald Pedersen兄弟，負責(zé)生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計和制造以及化學(xué)工藝和質(zhì)量分析。

       沒過多久，Pedersen兄弟離開公司另起爐灶，他們成立了Novo 實驗室，打算自己生產(chǎn)胰島素。1925年，Novo 實驗室推出了首 個產(chǎn)品Insulin Novo。隨后，Pedersen兄弟成立了公司，并命名為Novo Therapeutisk。

       兩家公司你追我趕，胰島素行業(yè)得到快速發(fā)展

       隨后幾十年，Nordisk和Novo你追我趕，互有勝負。1937年，Novo首次推出了含鋅胰島素；1944年，又推出了預(yù)混胰島素，收獲市場廣泛歡迎。而Nordisk也沒閑著。1946年，Nordisk制備出精蛋白胰島素晶體，其意義在于預(yù)混精蛋白胰島素?zé)o需再臨用現(xiàn)配，患者只需稍加搖晃就能注射。1950年，Nordisk的預(yù)混精蛋白胰島素在美國獲批上市。接著，Novo推出了全新產(chǎn)品Novo Lente，它比預(yù)混精蛋白胰島素過敏率更低，一度成為上世紀五六十年代最暢銷產(chǎn)品。

       在推出預(yù)混胰島素之后，70年代初，雙方又開始高純胰島素的開發(fā)。后來，由于Novo發(fā)現(xiàn)人胰島素與豬胰島素的序列只差一個氨基酸，于是開始用化學(xué)反應(yīng)替換掉該氨基酸，并在1982年推出首支化學(xué)轉(zhuǎn)化胰島素。隨后，Novo開始鉆研基因重組領(lǐng)域，并于1987年推出了公司首支重組人胰島素。而Nordisk也在基因重組技術(shù)領(lǐng)域進行了布局，1985年，Nordisk首次推出重組人生長激素Norditropin。

       最終，Novo公司于1974年掛牌上市，而Nordisk于1986年才掛牌上市。不過，兩家公司都是當(dāng)時全球較大的胰島素生產(chǎn)商。

       強強聯(lián)合，贏得更美好未來

       進入上世紀80年以后，面對國際復(fù)雜的競爭環(huán)境，強強合并成為制藥行業(yè)一大趨勢。兩家公司最終順勢而為，1989年，Novo與Nordisk合并成為Novo Nordisk（諾和諾德），并由原Novo公司的CEO Mads Ovlisen出任新公司的CEO。

       隨后，Novo Nordisk推出全球首支預(yù)充胰島素注射筆NovoLet，并把業(yè)務(wù)做到海外。90年代中后期，Novo Nordisk與勃林格殷格翰、先靈葆雅合作，聯(lián)合推出口服降糖藥瑞格列奈（Novonorm/Prandin）。同時，諾和諾德加強了三代胰島素的研發(fā)，1999年，其首支三代胰島素NovoLog（門冬胰島素）獲批上市，一舉打破了當(dāng)時禮來在美國胰島素市場的統(tǒng)治地位。除此之外，Novo Nordisk還布局了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）領(lǐng)域。1992年，Novo Nordisk的首 個CNS藥物Seroxat（帕羅西?。┇@批上市，用于抗抑郁治療；1995年，其抗癲癇創(chuàng)新藥Gabitril（噻加賓）獲批上市，研發(fā)效率非常高。

       深度聚焦糖尿病領(lǐng)域，盡可能把產(chǎn)品做到最優(yōu)

       進入2000年以后，諾和諾德更加專注于糖尿病領(lǐng)域，很快占據(jù)了速效胰島素的大部分市場。不過來自其競爭對手安萬特的三代長效胰島素——甘精胰島素，很快搶占了市場份額。為此，諾和諾德也于2004年推出了全球首支脂肪酸?；葝u素——地特胰島素，贏得了一定的市場份額。

       在另一大降糖藥——GLP-1領(lǐng)域，諾和諾德于2009年推出了公司首 款GLP-1類似物——利拉魯肽，同時也是全球首 個人源GLP-1，很快贏得了市場認可，并為諾和諾德帶來巨大現(xiàn)金流。接著諾和諾德又推出了德谷胰島素、索馬魯肽等。

       諾和諾德作為全球降糖藥巨頭，幾乎是專注于降糖藥的研發(fā)，精細劃分，不斷優(yōu)化。目前，諾和諾德有著豐富的降糖藥產(chǎn)品種類（長效胰島素、預(yù)混胰島素、速效胰島素等多種胰島素類和GLP-1降糖藥），其降糖藥銷售額在世界主要國家的降糖藥市場占有相當(dāng)顯著的比例，Evaluate Pharma預(yù)測其全球市場份額在2024年將攀升至35.5%。而剛剛?cè)〉肐II期研究大滿貫的Icodec，一旦上市，將帶來胰島素領(lǐng)域大變革。

       諾和諾德成立至今已有近百年時間，在糖尿病治療領(lǐng)域一直在進行積極探索。其專注和重視用戶體驗的精 神，使公司推出了一系列便捷好用的產(chǎn)品，大大提高了產(chǎn)品的市場競爭力。在胰島素的百年進化史上，諾和諾德的堅守起到了不可替代的推動作用。

       參考來源：

       1.Once-weekly insulin icodec demonstrates superior reduction in HbA1c in combination with a dosing guide app versus once-daily basal insulin in people with type 2 diabetes in ONWARDS 5 phase 3a trial. Retrieved October 5, 2022 from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=138024；

       2.https://www.company-histories.com/Novo-Nordisk-AS-Company-History.html；

       3.Novo Nordisk acquires Ziylo Ltd to accelerate its development of glucose responsive insulins. Retrieved August 17, 2018.