α-倒捻子素在神經(jīng)系統(tǒng)中的保護(hù)作用研究進(jìn)展

       α-倒捻子素（α-MG）是從藤黃科藤黃屬植物山竹（Garcinia mangostana L.）果殼中分離獲得的呫噸酮類化合物，其結(jié)構(gòu)如下圖所示。藥理實驗證明，α-倒捻子素具有抗癌、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等作用，其中可通過抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)元凋亡等多個環(huán)節(jié)，在阿爾茨海默?。?strong>AD）、帕金森病以及抑郁癥（PD）、自閉癥、血管性癡呆、精 神分裂癥中發(fā)揮多靶點的神經(jīng)保護(hù)作用。

       α-倒捻子素結(jié)構(gòu)式(參考文獻(xiàn)[2])

       1、α-倒捻子素對阿爾茨海默癥（AD）的延緩作用

       α-倒捻子素是一種分子質(zhì)量較小的脂溶性分子，能進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，是治療AD的潛在候選藥物之一。α-倒捻子素在多種AD 動物模型中展現(xiàn)出了顯著的藥效，其作用與α-倒捻子素對抗 AD 病理生理機制的作用有關(guān)。

       ①抑制Aβ纖維與其前體纖維的形成。α-倒捻子素可以抑制 Aβ 的產(chǎn)生。Aβ蛋白上的第23位的天冬氨酸（Asp23）與第28位的賴氨酸（Lys28）形成的鹽橋結(jié)構(gòu)在Aβ纖維的形成過程中扮演著重要的角色，阻斷該鹽橋的形成可抑制Aβ纖維的形成。α-倒捻子素上的酚羥基與Aβ蛋白上Asp23的結(jié)合，阻斷了Asp23與Lys28之間鹽橋的形成，從而抑制了Aβ纖維的形成。

       ②降低Aβ蛋白聚集。α-倒捻子素也可通過抑制 Aβ 聚集以減輕 Aβ 寡聚體誘導(dǎo)的神經(jīng)毒 性。分子對接動態(tài)模擬試驗結(jié)果顯示，α-倒捻子素"落入"Aβ蛋白中一個類似口袋形狀的凹形區(qū)域，增強 Aβ蛋白上第 19 位苯丙氨酸（Phe19）與α-倒捻子素上苯環(huán)的疏水作用，促使Aβ蛋白上第16位的賴氨酸（Lys 16）、第22位的谷氨酸（Glu22）和第23位的天冬氨酸（Asp23）與α-倒捻子素上的酚羥基形成氫鍵并穩(wěn)定其構(gòu)象，從而干擾了Aβ蛋白之間的聚集。點印跡實驗結(jié)果證明，α-倒捻子素濃度依賴性地降低Aβ蛋白二聚體和三聚體的數(shù)目。透射電鏡觀察以及 ThT 熒光實驗均證明 α-倒捻子素可以阻斷 Aβ 單體聚集形成原纖維并使已聚集形成的原纖維解聚。

       ③減輕炎癥損傷。α-倒捻子素通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)、細(xì)胞行為等拮抗小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥損傷。它可以增加炎癥條件下原代海馬神經(jīng)元的存活率，并且改善海馬和大腦皮質(zhì)中調(diào)節(jié)神經(jīng)元樹突生長至關(guān)重要的微管相關(guān)蛋白2（microtubule associated protein-2, MAP2）的表達(dá)降低現(xiàn)象，減輕神經(jīng)元細(xì)胞樹突損傷。

       ④抗神經(jīng)元凋亡。可溶性的Aβ低聚物會導(dǎo)致軸突營養(yǎng)不良，樹突退化及損傷。1 nmol/L的低聚Aβ1-40和Aβ1-42蛋白能分別減少突觸總長度和分支點數(shù)目，而將這兩種低聚蛋白分別與5 nmol/L α-倒捻子素共同培養(yǎng)24 h后，突觸總長度和分支點數(shù)目均明顯增加。Aβ沉積、tau蛋白磷酸化、炎癥因子的產(chǎn)生可直接介導(dǎo)神經(jīng)毒 性，也可通過激活胱天蛋白酶（Cas）-3/9 等細(xì)胞凋亡過程中涉及的酶，引發(fā)大規(guī)模的神經(jīng)元凋亡。除通過減少Aβ 產(chǎn)生聚集以及增加其攝取和降解、拮抗炎癥損傷、減少 ROS 的產(chǎn)生來阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡外，α-倒捻子素還可以在碘乙酸鹽誘導(dǎo)原代大鼠神經(jīng)元細(xì)胞代謝抑制模型中通過增加血紅素加氧酶（HO）-1 的活性和表達(dá)產(chǎn)生抗凋亡作用。HO-1 作為一種細(xì)胞保護(hù)性蛋白，其過表達(dá)已經(jīng)被證明可以抑制模型細(xì)胞的凋亡。另外，含有α-倒捻子素的山竹果殼提取物也具有降低 Aβ 誘導(dǎo) Cas-3 活性增加的作用。

       2、α-倒捻子素對帕金森?。≒D）的作用

       PD 的特征性病理改變是 Lewy 小體和 Lewy 神經(jīng)炎的出現(xiàn)，其中 α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-Syn）尤其是磷酸化的 α-Syn 是主要病理標(biāo)志和致病因子，它的合成與積累是導(dǎo)致Lewy 小體形成以及多巴胺能神經(jīng)元退化的原因之一。PD 患者的腦脊液中炎癥因子和 ROS、iNOS濃度均有顯著升高。在體內(nèi)外的多種 PD 模型中，α-倒捻子素可從抗氧化、抗炎等多個靶點發(fā)揮其藥理作用。

       在α-Syn 誘導(dǎo)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞體外PD 模型中，α-倒捻子素可濃度依賴性地抑制 IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生以及NF-κB 通路的活化。在魚藤酮誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞 SH-SY5Y細(xì)胞PD 模型中，α-倒捻子素可以逆轉(zhuǎn)魚藤酮誘導(dǎo)的ROS過度產(chǎn)生以及線粒體功能障礙。α-倒捻子素也可以在體外抑制 α-Syn 誘導(dǎo)的 BV2 細(xì)胞形態(tài)改變，減少一氧化氮、iNOS等氧化應(yīng)激標(biāo)志物以及H2O2的產(chǎn)生，其作用與調(diào)控NADPH 氧化酶-1（NOX-1）活性有關(guān)。在1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+）誘導(dǎo) SH-SY5Y 細(xì)胞氧化應(yīng)激模型中，α-倒捻子素可有效抑制 ROS 的產(chǎn)生。

       α-倒捻子素也可拮抗 α-Syn 直接誘導(dǎo)和經(jīng)由小膠質(zhì)細(xì)胞間接介導(dǎo)的神經(jīng)毒 性。在 α-Syn 激活小膠質(zhì)細(xì)胞后產(chǎn)生的富有神經(jīng)毒 性物質(zhì)的培養(yǎng)基、α-Syn-小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)體系和 α-Syn 直接刺激均可以顯著降低原代 SD大鼠中腦神經(jīng)元攝取多巴胺的能力和活性，而 α-倒捻子素均可以顯著拮抗上述作用并保護(hù)神經(jīng)元尤其是多巴胺能神經(jīng)元。p53-Bcl-2通路是細(xì)胞凋亡過程中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。p53 可以直接誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生促凋亡蛋白 Bax，也可以直接或間接地抑制 Bcl-2 的活性，從而拮抗 Bcl-2 的抗凋亡作用，而α-倒捻子素可通過減少p53 表達(dá)來產(chǎn)生抗凋亡作用，從而減少 SH-SY5Y 細(xì)胞的凋亡。

       在體內(nèi)模型中，α-倒捻子素可以顯著改善疾病表現(xiàn)。在魚藤酮誘導(dǎo)的 PD 大鼠模型中， α-倒捻子素治療可改善大鼠的運動能力以及認(rèn)知記憶損傷。大鼠紋狀體中表征氧化應(yīng)激水平的亞硝酸鹽和丙二醛（MDA）水平明顯下降，這可能與 α-倒捻子素使谷胱甘肽水平上升有關(guān)。α-倒捻子素也可恢復(fù)過度磷酸化的 α-Syn，并逆轉(zhuǎn)中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的損失。

       3、α-倒捻子素對其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

       在其他疾病模型中，α-倒捻子素也在多個靶點展現(xiàn)出了顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。在抑郁癥小鼠懸尾實驗?zāi)Ｐ椭?，相比單用氟西汀、替丁汀等選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，α-倒捻子素單用或與前述藥物合用均可顯著縮短小鼠靜止期。α-倒捻子素也可提升上述小鼠模型腦組織中多巴胺、γ-基丁酸（GABA）和 5-HT 水平，表明其抗抑郁作用可能是由多巴胺能、GABA 能和 5-HT 能系統(tǒng)介導(dǎo)的。

       在 Wistar 大鼠腦室內(nèi)注射丙酸誘導(dǎo)的自閉癥模型中， α-倒捻子素可逆轉(zhuǎn)自閉癥導(dǎo)致的體重下降，劑量依賴性地改善活動障礙、空間記憶障礙、肌肉協(xié)調(diào)性和抑郁樣癥狀；可使該模型大鼠腦組織中上升的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和髓鞘堿性蛋白趨于正常；可拮抗該模型導(dǎo)致的腦組織 Cas-3和Bax增加和Bcl-2 水平下降，改善神經(jīng)元凋亡和脫髓鞘情況；可提高該模型腦組織中多巴胺、5-HT、膽堿能水平，并降低腦組織中具有神經(jīng)毒 性的谷氨酸濃度；可逆轉(zhuǎn)上述模型腦組織中 TNF-α和 IL-1β 等炎癥因子濃度以及膽堿酯酶、乳酸脫氫酶等氧化應(yīng)激因子的上升。另外，α - M 也可改善上述自閉癥模型大鼠海馬和皮質(zhì)腫脹、腦萎縮等損傷。

       在SD大鼠雙側(cè)結(jié)扎頸總動脈慢性腦灌注不足模型中，α-倒捻子素可改善由此引起的空間記憶能力的損傷。在SD大鼠夾閉頸總動脈后復(fù)通缺血再灌注損傷模型中，α-倒捻子素可劑量依賴性地降低神經(jīng)行為學(xué)損傷評分、改善神經(jīng)元存活情況、降低腦組織中炎癥因子濃度、降低 NF-κB 相關(guān)蛋白以及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)量。

       α-倒捻子素在神經(jīng)保護(hù)方面所展現(xiàn)的多靶標(biāo)藥理學(xué)性質(zhì)，如針對Aβ、α-Syn 等核心致病因素的拮抗和抑制，針對神經(jīng)炎癥損傷、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等諸多病理表現(xiàn)和病理過程的阻斷、調(diào)節(jié)和改善等，提示 α-倒捻子素或其結(jié)構(gòu)衍生物可能對緩解乃至阻斷 AD、PD 等疾病進(jìn)展具有重要意義，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療和神經(jīng)保護(hù)方面具有良好應(yīng)用前景。

       參考資料：

       [1]董彥浩,曾千龍,盧倩,高潔,趙蘭雪,胡曉宇,邱瑜.α-倒捻子素神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].中國新藥與臨床雜志,2022,41(06):321-326.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2022.06.01.

       [2]曹娟,張朝鳳.α-倒捻子素的藥理作用及分子機制研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥前沿,2018,(第20期).

       [3]王卓群,胡萍,余少文.α-倒捻子素的生物活性與藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥房,2014,25(19):1808-1811.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。