近日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)的研究成果，這項(xiàng)研究系上海邦耀生物與華東師范大學(xué)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院共同合作。
中國(guó)方案 全球首例
值得關(guān)注的是，這是全球首次利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在PD1位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)整合的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，也是世界首例非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞治療淋巴瘤的臨床研究。
首例接受治療的患者至今已疾病完全緩解已超過(guò)2年，證明了非病毒定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用的可行性。
另外，針對(duì)已上市CAR-T療法動(dòng)輒天價(jià)的治療費(fèi)用，上述非病毒定點(diǎn)整合的中國(guó)方案有望從技術(shù)層面降低CAR-T療法的成本。
CAR-T制備的一般流程
CAR-T指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法。提取患者 T 細(xì)胞在體外進(jìn)行基因工程改造，借助病毒載體將具有腫瘤細(xì)胞識(shí)別和 T 細(xì)胞激活能力的嵌合抗原受體整合到 T 細(xì)胞表面。
在傳統(tǒng)的CAR-T 細(xì)胞療法中，研究人員需要先取出患者的 T 細(xì)胞，在體外通過(guò)病毒載體轉(zhuǎn)染的方法，將針對(duì)腫瘤靶點(diǎn)的CAR分子整合到T淋巴細(xì)胞中，形成CAR-T細(xì)胞，再通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)，大量增殖被修飾的 CAR-T 細(xì)胞，最后將其輸入到患者體內(nèi)進(jìn)行治療。CAR-T的制備包括了質(zhì)粒、病毒載體及CAR-T細(xì)胞等多個(gè)復(fù)雜環(huán)節(jié)，不同企業(yè)的生產(chǎn)方式及策略存在差異。
不過(guò)，總體上來(lái)看CAR-T療法是典型的定制化、個(gè)性化治療模式。
已上市CAR-T 產(chǎn)品 價(jià)格壁壘高
2017 年 8 月，諾華 Kymriah 經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市，成為全球首 款獲批的 CAR-T 產(chǎn)品，正式揭開(kāi)細(xì)胞治療時(shí)代序幕。繼諾華 Kymriah之后，海外市場(chǎng)FDA陸續(xù)批準(zhǔn)上市了Gilead/Kite Pharma 的 Yescarta 和 Tecartus、BMS 的 Breyanzi 和 Abecma、傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽。
2021年6月，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液獲批，成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。
值得關(guān)注的是，從目前在美國(guó)上市的部分CAR-T產(chǎn)品來(lái)看，這類(lèi)療法的均定價(jià)約為37.3-47.5萬(wàn)美元之間，折合人民幣為超過(guò)200萬(wàn)元，2021年在中國(guó)批準(zhǔn)的首 款CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液亦是120萬(wàn)元人民幣的天價(jià)，即使遠(yuǎn)低于海外產(chǎn)品的價(jià)格但也創(chuàng)造了國(guó)產(chǎn)藥的定價(jià)紀(jì)錄，高昂的價(jià)格壁壘極大地影響了這些CAR-T產(chǎn)品的可及性。
病毒載體在CAR-T制備成本中的角色
CAR-T產(chǎn)品高昂價(jià)格門(mén)檻在很大程度上是由其定制化生產(chǎn)、個(gè)性化治療模式?jīng)Q定的，不同的環(huán)節(jié)占比有所差異。從CAR-T細(xì)胞的制備過(guò)程中，需要借助病毒載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞，完成將編碼特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域及 T 細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T 細(xì)胞的過(guò)程，病毒載體的使用是其中成本的重要方面。
不論是采用自主生產(chǎn)還是外包服務(wù)的方式，一對(duì)一定制化生產(chǎn)、個(gè)性化治療需要的批次產(chǎn)量均較少，均攤到每位患者的載體費(fèi)用就會(huì)很高。
隨著基因編輯技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，通過(guò)CRISPR/Cas9介導(dǎo)的非病毒定點(diǎn)整合技術(shù)也成為了目前國(guó)際細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的研究前沿，邦耀生物等在這一領(lǐng)域的研究為這項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用帶來(lái)了可能，也讓人們看到了技術(shù)變革帶來(lái)成本降低的希望。
邦耀生物非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)
具體而言，邦耀生物報(bào)道的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)Quikin CART，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)T淋巴細(xì)胞中PD1位點(diǎn)精確敲除，定點(diǎn)插入針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向CD19 CAR分子，構(gòu)建完成全新的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞（PD1-19bbz），并且首次在臨床研究中驗(yàn)證了這種新型CAR-T細(xì)胞的安全性及有效性。
簡(jiǎn)言之，非病毒生產(chǎn)工藝替代病毒載體有望極大地降低產(chǎn)品CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)的高昂成本。
同時(shí)，相比于以往病毒載體的方式，非病毒定點(diǎn)整合的Quikin CART技術(shù)還擁有其他優(yōu)勢(shì)：首先，定點(diǎn)整合大大提高了每個(gè)CAR序列在基因組特定位點(diǎn)的插入精確性，避免了病毒載體隨機(jī)插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)品均一性、安全性和有效性進(jìn)一步提高；其次，簡(jiǎn)化了制備流程，一步制備即可同時(shí)實(shí)現(xiàn)CAR持續(xù)性表達(dá)與T細(xì)胞內(nèi)源基因調(diào)控的雙重需求，大大縮短了整個(gè)產(chǎn)品的制備時(shí)間。
綜合成本降低的潛力及安全性、療效、時(shí)間等的多重優(yōu)勢(shì)，這種非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)有望給患者帶來(lái)全新的體驗(yàn)，值得關(guān)注。
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