2022年6月24日，CDE官網(wǎng)發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行)》，藥物臨床試驗(yàn)期間法規(guī)又新增一成員，自發(fā)布之日起實(shí)施，突破性地提出了臨床試驗(yàn)期間方案變更的實(shí)際申報要求，彌補(bǔ)了臨床試驗(yàn)期間方案變更監(jiān)管的空白，有助于確保受試者安全，推動協(xié)調(diào)藥品臨床試驗(yàn)及上市注冊進(jìn)程，同時也為藥品研發(fā)者提供臨床期間方案變更的研發(fā)思路、方法及階段性要求。申請人作為建立藥品全生命周期的責(zé)任相關(guān)部門，應(yīng)建立充分的臨床試驗(yàn)期間相關(guān)變更風(fēng)險評估和報告機(jī)制，應(yīng)對《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行)》等新規(guī)的落地實(shí)施。
一、臨床試驗(yàn)期間變更政策紅利助力藥物研發(fā)
2020年版《藥品注冊管理辦法》實(shí)施之前，我國臨床試驗(yàn)期間的相關(guān)變更在政策法規(guī)層面并沒有明確要求。為規(guī)范臨床試驗(yàn)期間變更管理，滿足階段性臨床試驗(yàn)用樣品的基本要求，保護(hù)臨床受試者的健康，CDE以現(xiàn)有國家頒布的政策法規(guī)為基礎(chǔ)，立足國內(nèi)藥品注冊申報現(xiàn)狀，借鑒歐美日等發(fā)達(dá)國家/藥監(jiān)組織的先進(jìn)管理理念，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則，陸續(xù)制定了一系列臨床試驗(yàn)期間變更管理政策，包括但不限于以下政策，如有遺漏，歡迎大家補(bǔ)充：
二、藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更策略
臨床試驗(yàn)方案變更實(shí)施前，申辦者應(yīng)先對受試者的安全風(fēng)險，以及變更試驗(yàn)方案的科學(xué)性等進(jìn)行全面、深入的研究與評估，科學(xué)合理地判斷方案變更的性質(zhì)，區(qū)分實(shí)質(zhì)性變更或非實(shí)質(zhì)性變更，充分了解法規(guī)要求、臨床設(shè)計和藥物開發(fā)策略，變更路線示意圖，如下圖:
筆者建議研究工作可從以下幾個步驟考慮變更策略：
1、方案變更實(shí)施前--評估分類
臨床試驗(yàn)方案變更實(shí)施前，申辦者應(yīng)先對受試者的安全風(fēng)險，以及變更試驗(yàn)方案的科學(xué)性等進(jìn)行全面、深入的研究與評估，科學(xué)合理地判斷方案變更的性質(zhì)，區(qū)分實(shí)質(zhì)性變更或非實(shí)質(zhì)性變更，考慮到實(shí)際工作中涉及情形繁雜且差異性大，在具體臨床試驗(yàn)方案變更中，申辦者應(yīng)根據(jù)具體的試驗(yàn)方案設(shè)計，結(jié)合非臨床及藥學(xué)等相關(guān)研究結(jié)果，針對變更的具體項(xiàng)目、變更程度和范圍進(jìn)行深入分析，評估在此試驗(yàn)中，該變更是否確實(shí)對試驗(yàn)安全性、科學(xué)性或數(shù)據(jù)可靠性帶來顯著的不利影響，為了幫助申請人更好地理解和操作，CDE發(fā)布的新規(guī)進(jìn)行了舉例說明，僅供參考。
(1) 評估示例：刪除排除標(biāo)準(zhǔn)中"肝、腎功能異常者"，但非臨床安全性研究結(jié)果提示本品具有明顯的肝**或腎**，綜合評估認(rèn)為，變更方案后的臨床試驗(yàn)安全風(fēng)險顯著增加。
(2) 評估示例：修訂入組標(biāo)準(zhǔn)，將病情程度由"重度"修改為"輕度"，但非臨床安全性研究結(jié)果和/或已知臨床安全性研究結(jié)果提示本品有較大**反應(yīng)，變更后受試者預(yù)期風(fēng)險大于獲益。
2、方案變更實(shí)施中：準(zhǔn)備變更申請的資料要求
對于可能增加受試者安全性風(fēng)險的方案變更，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)及時遞交補(bǔ)充申請。根據(jù)變更的具體事項(xiàng)，在申辦者充分進(jìn)行風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，還應(yīng)嚴(yán)格遵守倫理審查的相關(guān)規(guī)定和要求，必要時還應(yīng)更新研究者手冊、知情同意書等相關(guān)文件并報倫理委員會審查，建議從以下幾個方面準(zhǔn)備臨床期間的變更方案相關(guān)的技術(shù)資料：
(1) 詳細(xì)說明變更的具體內(nèi)容。提供變更前、后的臨床 試驗(yàn)方案及變更事項(xiàng)列表對比。
(2) 詳細(xì)說明變更的必要性、科學(xué)合理性以及受試者安全風(fēng)險控制等相關(guān)的依據(jù)并提供相關(guān)研究資料。
(3) 必要時，還應(yīng)提供非臨床、藥學(xué)等相關(guān)研究資料。
(4) 必要時/如有修訂，提供知情同意書、研究者手冊。
(5) 必要時/如有修訂，提供臨床試驗(yàn)綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學(xué)綜述資料。
3、方案變更實(shí)施后：
1) 申辦者向藥品審評機(jī)構(gòu)提出補(bǔ)充申請或溝通交流申請。
注意事項(xiàng)：鼓勵申請人在臨床試驗(yàn)期間方案變更研究及評估過程中，加強(qiáng)與藥審中心的溝通交流，有利于進(jìn)一步提高工作質(zhì)量和效率，建議從以下幾個方面準(zhǔn)備臨床期間的變更方案相關(guān)的技術(shù)資料：
(1) 詳細(xì)說明變更的具體內(nèi)容。提供變更前、后的臨床 試驗(yàn)方案及變更事項(xiàng)列表對比。
(2) 詳細(xì)說明變更的必要性、科學(xué)合理性以及受試者安全風(fēng)險控制等相關(guān)的依據(jù)并提供相關(guān)研究資料。
(3) 必要時，還應(yīng)提供非臨床、藥學(xué)等相關(guān)研究資料。
(4) 必要時/如有修訂，提供知情同意書、研究者手冊。
(5) 必要時/如有修訂，提供臨床試驗(yàn)綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學(xué)綜述資料。
2) 申辦者還需要按照相關(guān)要求在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺更新信息。
注意事項(xiàng)：申辦者還需要按照相關(guān)要求在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺（網(wǎng)址：http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）更新相關(guān)信息，界面如下圖。
對于藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更，應(yīng)嚴(yán)格遵守倫理審查的相關(guān)規(guī)定和要求，充分發(fā)揮倫理委員會的作用和職責(zé)，強(qiáng)化臨床試驗(yàn)期間方案變更的風(fēng)險控制。
3) 方案變更實(shí)施后，申辦者還應(yīng)按照相關(guān)要求在《研發(fā)期間安全性更新報告》（DSUR）中匯總報告。
DSUR報告依據(jù)：2020年版《藥品注冊管理辦法》明確規(guī)定，藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認(rèn)為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告。
參考文獻(xiàn)
[1] www.cde.org.cn、cphi及CDE培訓(xùn)PPT等
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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