助力抗腫瘤藥物研發(fā)，CDE發(fā)布免疫相關不良事件評價新規(guī)

熱門推薦：抗腫瘤 , 免疫相關不良事件 , CDE ,

作者：滴水司南來源：滴水司南

2022-05-26

2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關不良事件評價技術指導原則》，本文為大家梳理了本指導原則中抗腫瘤藥物免疫相關不良事件評價要點并結合自己的解讀與大家分享。

為提高抗腫瘤治療臨床試驗免疫相關不良事件判定的科學性和穩(wěn)健性，提高說明書等安全性資料撰寫質量，加強對參與試驗和上市后用藥患者人群的保護，2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關不良事件評價技術指導原則》，自發(fā)布之日起施行?，F(xiàn)階段國內免疫相關不良事件（irAE）的識別和判定領域目前尚無相關技術指導原則，此指南發(fā)布可提高此類藥物研發(fā)效率，闡述CDE當前對抗腫瘤治療臨床試驗免疫相關不良事件評價和說明書撰寫的考慮，本文為大家梳理了本指導原則中抗腫瘤藥物免疫相關不良事件評價要點并結合自己的解讀與大家分享。

一、首個抗腫瘤治療免疫相關不良事件評價技術指導原則發(fā)布起草背景

近年來，腫瘤免疫治療是當前抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點，因其在腫瘤患者中的顯著療效而備受矚目和推崇，目前最受關注的腫瘤免疫治療則為免疫檢查點抑制劑，免疫檢查點抑制劑主要針對的靶點包括細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1及其配體PD-L1等，大量新的免疫靶點藥物正處于臨床研發(fā)階段，已有免疫檢查點抑制劑、雙特異抗體以及細胞治療獲批用于晚期惡性腫瘤的治療，抗腫瘤免疫治療中免疫相關不良事件的識別和判定領域，現(xiàn)有指南尚不能涵蓋，給業(yè)界人員在其識別、判定和說明書相關內容撰寫方面帶來挑戰(zhàn)。如何提高免疫相關不良事件識別、判定的科學性和穩(wěn)健性，提高說明書撰寫質量，切實保障患者用藥安全，是目前監(jiān)管方及業(yè)界亟需解決的問題。CDE自2021年11月26日形成《抗腫瘤治療的免疫相關不良事件評價指導原則（征求意見稿）》初稿，經藥審中心內部討論，征求部分臨床專家意見，技術委員會審核，形成征求意見稿，上網征求意見1個月（2021年12月26日截止）。

二、CDE如何化繁為簡、求同存異、提出操作性強的irAE定義

irAE的關系圖

當前，在不同的藥物臨床試驗中，存在不同的irAE定義，在對安全性數(shù)據進行匯總時，難以全面系統(tǒng)地識別和分析irAE，這將不利于說明書安全性信息的充分呈現(xiàn)，并可能影響患者的用藥安全。CDE指導原則建議免疫相關不良事件（irAE）定義為：抗腫瘤藥物/治療臨床試驗中，經判定與免疫機制有因果關系的所有級別的藥物不良反應。需注意的是雖然稱為免疫相關“不良事件”，但irAE實際是因抗腫瘤藥物作用機制導致的免疫機制介導引起的“不良反應”。irAE應基于藥物警戒標準和MedDRA術語編碼進行識別和表征，是AE、TEAE和ADR的子集，筆者梳理了irAE與AE,TEAE,ADR的定義，分別為：

(1)AE：不良事件（adverse event），指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關系，（來源：2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關不良事件評價技術指導原則》）。

(2)TEAE：治療中出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event），亦稱之為治療引發(fā)事件（Treatment Emergent），出現(xiàn)在治療期間的、但在治療前未曾發(fā)生或比治療前明顯惡化的事件，是在服藥后新出現(xiàn)的，或者相較于治療前更加嚴重或惡化或頻率增加的事件。（來源：ICH E9 STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS(臨床試驗的統(tǒng)計學原則)）。

(3)ADR：藥物不良反應（Adverse Drug Reaction），指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關的對人體有害或者非期望的反應。試驗用藥品與不良事件之間的因果關系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關性。（來源：2020年7月1日起施行的新《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》）

(4)irAE：免疫介導不良事件(immune-mediated adverse event)，抗腫瘤藥物/治療臨床試驗中，經判定與免疫機制有因果關系的所有級別的藥物不良反應，（來源：2022年5月17日發(fā)布《抗腫瘤治療的免疫相關不良事件評價技術指導原則》）。

三、如何建立規(guī)范性免疫相關不良事件（irAE）判定流程

在不同的藥物臨床試驗中，存在不同的irAE判定流程，CDE建議申辦者可結合研究方案的定義、數(shù)據收集等各方面考量，制定科學的流程進行判定，呈報給CDE審核，指導原則種CDE建議3種irAE總體判定流程，分別是：

（1）基于試驗總體AE通過預設流程進行綜合評價。該判定流程是先對所有AE進行匯總，在匯總AE的基礎上，通過預設流程，從AE中篩選并判定irAE。

（2）在研究者判定結果基礎上，申辦者按照預先設定的流程進一步評價匯總。研究者通?；卺t(yī)療經驗進行irAE判定；申辦者在研究者判定的基礎上，基于在既往臨床試驗中獲得的經驗，再次進行irAE判定。

（3）采用預設醫(yī)學邏輯進行計算機程序判定。需要考慮程序預設醫(yī)學邏輯的科學性、嚴謹性和全面性，并經過充分驗證。判定醫(yī)學考慮因素如下表：

項目	重點內容解讀
常規(guī)ADR的判定因素	事件與治療的時間相關性，生物學合理性，去激發(fā)或再激發(fā)試驗結果（如有），試驗組與對照組之間AE發(fā)生率的比較，藥理學和/或毒理學研究數(shù)據支持，劑量-暴露量-事件相關性（如有），以及同靶點藥物不良反應等。對于存在時間相關性且不存在其他重要混雜因素的罕見嚴重事件，也常被判定為ADR，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中**表皮壞死解松解癥（TEN）。
IrAE判定醫(yī)學考慮因素	IrAE是由免疫機制介導發(fā)生的，臨床表現(xiàn)主要與免疫細胞的活化相關，具有如下特征：通常為脫靶免疫反應，可累及單個或多個器官系統(tǒng)；部分產品的劑量-暴露量-安全性特征不明確，低劑量也可能導致嚴重irAE；發(fā)生時間多樣，部分在用藥后較快發(fā)生（如細胞因子釋放綜合征通常在48小時內發(fā)生），并迅速加重；部分具有遲滯效應，在用藥數(shù)月后發(fā)生；部分在停藥后發(fā)生并持續(xù)加重；部分irAE的發(fā)生率極低，需大樣本和長時間觀察才能暴露；不同作用機制的產品可具有相似的irAE。
進一步考慮的因素	（1）針對目標irAE（包括疑似irAE）是否使用了全身類固醇治療、其他免疫抑制治療或內分泌替代治療，以及治療后轉歸；（2）病理檢測結果（如有）；（3）靶點免疫學機制；（4）事件與治療的時間相關性，包括長期用藥后發(fā)生，重新用藥后事件是否再次出現(xiàn)或加重，以及停藥后發(fā)生并加重的情形；（5）該事件同靶點藥物已報告并明確為irAE；（6）目標irAE嚴重程度，單器官還是多器官/系統(tǒng)累及；（7）患者自身免疫疾病病史和基線疾病狀態(tài)；（8）安全性相關生物標記物的支持（如有）；（9）排除其他病因，與臨床表現(xiàn)相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷（如免疫相關性肺炎和感染性肺炎）；（10）排除其他可導致目標不良事件的合理解釋（例如感染、合并用藥和基礎疾病等）。