“專利懸崖”是制藥行業(yè)的獨(dú)特現(xiàn)象,指原研藥品在核心專利保護(hù)期屆滿時(shí),仿制藥會(huì)以更低價(jià)格進(jìn)入并占領(lǐng)市場,導(dǎo)致藥品價(jià)格大幅下降的情形。當(dāng)原研藥專利到期、仿制藥上市之后,原研藥的價(jià)格就會(huì)在12個(gè)月后下降到原價(jià)的50%甚至更低,銷售收入呈斷崖式下跌,因此形象地稱其為“專利懸崖”。
對于原研藥企業(yè)來說,他們會(huì)竭力推遲“專利懸崖”的到來。但是終究不可避免,因此在專利懸崖到來之前尋找“繼任者”,就成了重中之重。
艾伯維(Abbvie)——修美樂
談起專利懸崖,不得不提“藥王”修美樂(Humira,阿達(dá)木單抗注射液)。它是艾伯維研發(fā)的、全球首 個(gè)獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體。2002年底在美國獲批上市,第一年銷售額便達(dá)到2.8億美金。并于2012年以92.65億美元成為全球藥物銷售額第一名,獲得“藥王”稱號。2021年修美樂為艾伯維帶來了207億美元的收入,是除輝瑞和BioNTech的COVID-19**之外銷售額最高的藥品。其中美國仍舊是該藥物最大的市場,銷售額達(dá)到170億美元。
盡管,2016年修美樂分子式專利已經(jīng)到期,但是通過一系列操作,艾伯維使得修美樂在美國的合法壟斷權(quán)在2016年后延長了6年。2018年,修美樂在歐洲的專利到期。為了抵御生物類似藥的競爭,艾伯維采用了大減價(jià)的策略。然而,隨著生物類似藥競品進(jìn)軍歐洲市場,僅在2018–2019一年期間,修美樂在美國以外的銷售額就大幅下滑了31%。等到2023年其美國專利到期后,修美樂或?qū)⒚媾R大批阿達(dá)木單抗類似藥的競爭。
屆時(shí)誰能補(bǔ)上修美樂銷售額下降的缺口?艾伯維也在努力尋找應(yīng)對策略。除了收購?fù)獠克幤笥袧摿Φ墓芫€外,內(nèi)部艾伯維寄希望于Skyrizi和Rinvoq兩種藥物來接棒修美樂。
Skyrizi的活性藥物成分為risankizumab,這是一種單克隆抗體藥物,通過特異性靶向IL-23p19亞基選擇性阻斷體內(nèi)免疫炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素-23(IL-23),IL-23是一種細(xì)胞因子,被認(rèn)為在許多慢性免疫性疾病中起著關(guān)鍵作用。
在2019年,Skyrizi在美國和歐盟獲得批準(zhǔn),用于中度至重度斑塊型銀屑病成人患者的治療。目前,Skyrizi治療克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎均處于III期臨床。此外,艾伯維也正在評估Skyrizi治療潰瘍性結(jié)腸炎等其他炎癥和免疫學(xué)疾病。
Rinvoq的活性藥物成分為upadacitinib,這是由艾伯維發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一種口服選擇性和可逆的JAK1抑制劑,正被開發(fā)治療數(shù)種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。JAK1是一種激酶,在多種炎癥性疾病的病理生理過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
在美國,Rinvoq已被批準(zhǔn)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)。而在歐洲,Rinvoq已被批準(zhǔn)用于治療4種疾病,除了RA和PsA之外,還可用于治療特應(yīng)性皮炎(AD)和強(qiáng)直性脊柱炎(AS)。
不過目前該藥因JAK抑制劑類安全問題備受干擾。2021年9月,F(xiàn)DA在Rinvoq的標(biāo)簽上添加了一個(gè)全類別的黑框警告,包括嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血凝塊和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的信息。該監(jiān)管機(jī)構(gòu)還將Rinvoq在已批準(zhǔn)適應(yīng)證RA中的應(yīng)用降級為在TNF阻斷劑之后使用。
不過,安全性問題似乎對Rinvoq的影響有限。去年,Skyrizi和Rinvoq這兩種藥物的總收入為23億美元;艾伯維表示,到2025年,兩者的市場規(guī)模將達(dá)到150億美元。而醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma預(yù)測Skyrizi和Rinvoq到2026年銷售總額達(dá)到158億美元。
百時(shí)美施貴寶(BMS)——來那度胺(Revlimid)
Revlimid是老藥新用的典型案例。該藥在經(jīng)歷60年代反應(yīng)停事件后被退市,但科學(xué)家對其的研究并沒有停止,并陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其對紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等都有治療效果。經(jīng)過新基公司(Celgene)系統(tǒng)的分子優(yōu)化后,Revlimid的有效性和安全性顯著提高,最終成功通過了嚴(yán)格的臨床前和臨床研究,獲批上市用于治療多發(fā)性骨髓瘤等。
BMS于2019年以740億美元收購Celgene,由此獲得藥物Revlimid。從數(shù)據(jù)上看,Revlimid在2021年的銷售額為128億美元,2020年的銷售額也超過120億美元;在收購案之前,自2009年到2018年,Revlimid為Celgene貢獻(xiàn)了超過500億美元的全球凈收入。
但由于專利到期的隱憂,BMS對Revlimid的銷售調(diào)低了期望值。2021年是Revlimid用于多發(fā)性骨髓瘤治療獨(dú)家銷售的最后一年。從今年開始,Revlimid的一些專利將會(huì)失效。BMS預(yù)計(jì),該藥2022年的銷售額僅有95億-100億美元,此后銷售額每年將下降20億-25億美元。
今年3月,梯瓦(Teva)在美國推出Revlimid的首 個(gè)仿制藥版本lenalidomide膠囊,用于多發(fā)性骨髓瘤聯(lián)合地塞米松、某些骨髓增生異常綜合征和特定治療后的套細(xì)胞淋巴瘤的治療,這意味著BMS的Revlimid開始與梯瓦仿制藥競爭。
為了應(yīng)對仿制藥帶來的挑戰(zhàn),BMS與對手們達(dá)成限量交易協(xié)議。允許Natco、Alvogen等四家公司最早在2022年3月限量推出Revlimid仿制藥上市,協(xié)議在2026年1月31日結(jié)束。雖然短期來看BMS與仿制藥企達(dá)成的限量交易有望減緩藥價(jià)下跌的速度,不會(huì)對價(jià)格產(chǎn)生太大沖擊,但在群雄逐鹿的現(xiàn)狀下,競爭效應(yīng)最終會(huì)凸顯出來。
為了應(yīng)對專利懸崖,BMS高管在今年的JP Morgan會(huì)議上表示,公司計(jì)劃用尚處于研發(fā)階段的免疫調(diào)節(jié)藥物iberdomide來取代Revlimid。Iberdomide是一種新型口服免疫調(diào)節(jié)劑,是一種沙利度胺類似物,低濃度時(shí)比來那度胺和泊馬度胺具有更高的臨床活性。Iberdomide可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,具有抗腫瘤和免疫活性,用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
另外公司還表示,有必要的資金來承受Revlimid收入的損失——血液稀釋劑Eliquis和免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的明星藥Opdivo和Yervoy將帶來每年80-100億美元的額外增長。近期和預(yù)計(jì)上市的藥物包括貧血藥Reblozyl、CAR-T療法Breyanzi和候選牛皮癬藥物deucravacitinib,預(yù)計(jì)年銷售額將增加100-130億美元。
Reblozyl的活性藥物成分為luspatercept,這是一種首創(chuàng)的紅細(xì)胞成熟劑(EMA),可調(diào)節(jié)晚期紅細(xì)胞的成熟。Reblozyl是獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療β-地中海貧血、極低/低/中危骨髓增生異常綜合征(MSD)相關(guān)貧血的紅細(xì)胞成熟劑。
Breyanzi是一種自體、CD19導(dǎo)向、CAR-T細(xì)胞療法,具有明確的組成和4-1BB共刺激域。Breyanzi由純化的CD8+和CD4+T細(xì)胞以特定比例(1:1)組成,4-1BB信號增強(qiáng)了Breyanzi的擴(kuò)增和持久性。
2020年Breyanzi獲FDA批準(zhǔn),用于治療先前已接受過2種或2種以上系統(tǒng)療法的R/R LBCL成人患者,包括未另行規(guī)定的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL,包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL)、高級別B細(xì)胞淋巴瘤(HGBL)、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(PMBCL)、濾泡性淋巴瘤3B級。Breyanzi不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤患者的治療。
Deucravacitinib是BMS的下一代自身免疫藥物,該藥是一款潛在首創(chuàng)的TYK2抑制劑,目前正被開發(fā)用于治療多種炎癥性疾病。BMS對deucravacitinib寄予厚望。
默沙東——Januvia(捷諾維,磷酸西格列汀)
需要應(yīng)對這種危機(jī)的并非只有艾伯維和BMS,還有默沙東。默沙東的Januvia(捷諾維,磷酸西格列汀)是全球上市的首 個(gè)二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑類降糖藥。捷諾維曾經(jīng)是2018年全球最暢銷的10款糖尿病藥物之一。該產(chǎn)品美國首次批準(zhǔn)日期為2006年10月16日,歐盟首次批準(zhǔn)日期為2007年3月31日。歐盟藥品補(bǔ)充保護(hù)證書到期時(shí)間為2022年,日本專利到期時(shí)間為2026年。根據(jù)捷諾維專利和解協(xié)議,多家公司可能于2026年11月上市仿制藥。
另外默沙東的PD-1之王Keytruda于2014年首次獲得FDA批準(zhǔn),目前銷售額仍處于增長軌道,2021年銷售額171.86億美元,占總營收的40%。Evaluate Pharma曾預(yù)測,Keytruda到2026年的全球銷售額可能達(dá)到243.2億美元,成為最暢銷的藥物。不過,Keytruda將在2028年失去在美國市場的獨(dú)占權(quán)。
為了應(yīng)對即將到來的專利危機(jī),默沙東積極尋求下一個(gè)“重磅炸 彈”。其15價(jià)肺炎球菌**V114(Vaxneuvance)于2021年獲批上市,用于18歲及以上成人群體,預(yù)防由15種肺炎鏈球菌血清型(1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F、33F)引起的侵襲性肺炎球菌?。↖PD)。其可以與輝瑞的重磅炸 彈Prevnar 13及新獲批的Prevnar 20相媲美。
另外其P2X3受體拮抗劑Lyfnua(Gefapixant,MK-7264)45mg片劑已在日本獲得批準(zhǔn),該藥是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑,用于治療成人難治性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)。目前,Lyfnua也正在接受美國FDA的審查,用于治療成人RCC或UCC。此外該藥也具有更廣泛適應(yīng)證應(yīng)用潛力。
但這些藥物都不足以填補(bǔ)Keytruda未來的收入缺口,因此默沙東也在外部尋找業(yè)務(wù)發(fā)展機(jī)會(huì)。其于2020年先后收購了三家公司合計(jì)接近32億美元;2021年2月,默沙東又斥資18.5億美元收購Pandion,以拓展自身免疫疾病研發(fā)管線;2021年9月,默沙東又宣布將以115億美元收購Accleron制藥,以加強(qiáng)心血管管線等。
除了上述藥企外,目前賽諾菲、阿斯利康、武田等制藥巨頭都面臨重磅藥物未來十年專利到期的風(fēng)險(xiǎn)。將一個(gè)“重磅炸 彈”推出并得到市場認(rèn)可,一般花費(fèi)超過10年時(shí)間,而專利的保護(hù)期限為20年。這種商業(yè)模式下,擁有“重磅炸 彈”的制藥企業(yè)每經(jīng)過10-12年左右的時(shí)間,就會(huì)面臨一次核心業(yè)務(wù)的調(diào)整。目前來看,制藥巨頭們解決危機(jī)的辦法除了在內(nèi)部找替補(bǔ)外,高價(jià)收購規(guī)模較小、具有潛力的產(chǎn)品管線也是其主要策略。
參考資料:
1.FDA clears first generics of Pfizer/BMS’anticoagulant Eliquis.
2.Bristol Myers Squibb and Acceleron Present First Results from Phase 2 BEYOND Study of Reblozyl®(luspatercept-aamt)in Adults with Non-Transfusion Dependent(NTD)Beta Thalassemia.
3.Bristol Myers Squibb's next-gen autoimmune med starts high-stakes FDA review amid classwide JAK scrutiny.
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