LNP專利再起紛爭，脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng)在核酸藥物領(lǐng)域有多重要？

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作者：小餅來源：小餅

2022-03-29

近日，知名RNAi（RNA干擾）療法公司Alnylam宣布向Pfizer（輝瑞）和Moderna提起訴訟，原因是Alnylam認為這兩家公司在新冠（Covid-19）**的開發(fā)中侵犯了該公司脂質(zhì)納米顆粒（LNP，Lipid NanoParticles）技術(shù)的專利，Alnylam為此提起訴訟，并要求賠償。

近日，知名RNAi（RNA干擾）療法公司Alnylam宣布向Pfizer（輝瑞）和Moderna提起訴訟，原因是Alnylam認為這兩家公司在新冠（Covid-19）**的開發(fā)中侵犯了該公司脂質(zhì)納米顆粒（LNP，Lipid NanoParticles）技術(shù)的專利，Alnylam為此提起訴訟，并要求賠償。訴訟要求“對使用其技術(shù)進行公平補償”，且“不低于合理的專利權(quán)使用費”。

核酸藥物遞送載體——LNP

核酸是DNA和 RNA 的總稱，其中 DNA 是儲存、復制和傳遞遺傳信息的物質(zhì)基礎(chǔ)，RNA則在蛋白質(zhì)合成中起著重要作用。通常，我們將以 DNA 為載體或操作對象的藥物稱為基因藥物，以RNA為載體或靶向?qū)ο蟮乃幬锓Q為核酸藥物。

裸露的RNA是一種帶負電荷的親水性大分子，由于細胞膜的靜電排斥，難以進入細胞，且易被無處不在的RNA酶迅速降解。因此，需要保護性外殼才能進入細胞。所以核酸類**或藥物要想成功起效，必須借助合適的遞送載體。

遞送載體除了負責將RNA成分完整地運送至目標靶點外，還要在合適的時機和環(huán)境條件下及時釋放。此外遞送系統(tǒng)還很大程度決定了核酸藥物的儲藏條件和儲藏時限。因此對核酸藥物的開發(fā)具有至關(guān)重要的作用。

LNP是目前核酸藥物應用最多的遞送系統(tǒng)之一，它如同細胞膜一樣包被并保護脆弱的RNA進入細胞發(fā)揮作用，而LNP則可以被機體代謝。新冠疫情期間，LNP在數(shù)款上市的新冠**中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，Alnylam的訴訟也正基于此。

LNP

圖片來源：Precision Nanosystems

LNP的專利紛爭

Moderna VS Arbutus

對LNP技術(shù)做出最大貢獻的是一位鮮為人知的57歲加拿大生化學家Ian MacLachlan，他所在的公司是Arbutus的前身，Arbutus公司擁有多個LNP的專利，但其本身只從事乙肝RNAi藥物的研發(fā)。

Moderna和Arbutus雙方關(guān)于Arbutus LNP在專利方面的較量由來已久。早在2015年，Moderna就曾通過加拿大的Acuitas公司以再授權(quán)(sub-license)的方式獲得了Arbutus關(guān)于LNP技術(shù)的幾款專利的許可（Acuitas當時持有Arbutus的專利許可）。后來，由于Arbutus認為Acuitas雖然有其專利許可，但是沒有再授權(quán)給其他公司的資格，雙方于2016年在加拿大發(fā)起訴訟，最終在2018年和解，結(jié)果是Arbutus終止了Acuitas的專利許可合同，但仍然允許Moderna將Arbutus的LNP技術(shù)應用于4種已識別病毒（呼吸道病毒RSV、甲型流感、寨卡病毒和Chikungya病毒）的候選**上，但并不包括mRNA**，同時Moderna也不能再利用該技術(shù)開發(fā)其他產(chǎn)品。

Moderna VS Alnylam

在近期的Alnylam訴Moderna專利案中，Alnylam聲稱，Moderna至少在2014 年就獲知了其LNP技術(shù)，當時兩家公司曾就潛在的商業(yè)交易舉行了幾次保密會議，允許Alnylam與Moderna的高管共享機密，包括“公開Alnylam的LNP技術(shù)的PPT，其中就包括如何用這些LNPs開發(fā)RNA-based藥物。但交易最終并未達成。Alnylam認為，盡管Moderna聲稱擁有“專有的脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)”，但其技術(shù)“依賴于已獲得專利的Alnylam LNP 技術(shù)”，并且“Moderna脂質(zhì)系統(tǒng)的生物降解性采用了獲得專利的Alnylam LNP技術(shù)”。

對于Alnylam提起的訴訟，Moderna在一封電子郵件聲明中指摘其為“公然的機會主義”。Moderna表示，包括專有的LNP技術(shù)在內(nèi)，Moderna的mRNA**是公司多年研究的成果，“Moderna的LNP與Alnylam的工作不同，任何關(guān)于Alnylam專利涵蓋Moderna的Covid-19**的說法都是似是而非的。”Moderna還指出：“Alnylam的脂質(zhì)最初是為靜脈輸注不同類型的RNA而量身定制的，而Moderna多年前發(fā)現(xiàn)這種脂質(zhì)不足以保護mRNA直接輸注到手臂。從2014年開始，Moderna設(shè)計了新的脂質(zhì)來克服這一mRNA的遞送挑戰(zhàn)，出現(xiàn)在我們的LNP中的正是這些新脂質(zhì)。”

輝瑞 VS Alnylam

對于輝瑞，Alnylam在訴訟中指出，輝瑞的每一種Covid-19**都含有侵權(quán)的陽離子脂質(zhì)ALC-0315，Alnylam的理由是ALC-0315的化學結(jié)構(gòu)是((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate)，而輝瑞公司的每劑**處方信息中都包含同樣的化學物質(zhì)。輝瑞暫時還未對此訴訟發(fā)表回應。

在這兩起投訴中Alnylam都表示要尋求損害賠償，但沒有說明具體金額。技術(shù)專利訴訟往往伴隨著漫長的舉證和辯論，Alnylam的訴訟將如何落幕，恐怕還要等上很長時間才會揭曉。

核酸技術(shù)隨著新冠疫情正式走進歷史舞臺，其發(fā)展廣受關(guān)注，已成為各大制藥公司積極布局的重要賽道。LNP技術(shù)成為制約產(chǎn)品上市商業(yè)化的關(guān)鍵。由于LNP的專利難以突破，那么如果企業(yè)不想通過授權(quán)，又想使用現(xiàn)有的LNP技術(shù)，那只能發(fā)起專利挑戰(zhàn)或者在專利保護的具體范圍上做文章。

專利對LNP的保護主要有3個方面：首先是保護LNP中陽離子脂質(zhì)體的化學結(jié)構(gòu)，這也是LNP專利的核心；其次是保護LNP中陽離子脂質(zhì)體與其他組分之間的構(gòu)成比例，包括不同脂質(zhì)之間的比例以及陽離子脂質(zhì)體與mRNA的配比；最后專利還對LNP的用途提供保護。企業(yè)要想擺脫現(xiàn)有的LNP專利限制，只有完全原創(chuàng)這條道路可以選擇，即尋找全新的陽離子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)及其組分配方。

參考資料：

1.Endpoint NEWS;

2.https://www.alnylam.com/our-science/sirna-delivery-platforms/;

3.尚紅濤，馮旭晨等．基于脂質(zhì)載體的mRNA**遞送系統(tǒng)研究進展[J]. 藥物評價研究, 2021, 44(4):869-875.

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