HER2靶向治療的出現(xiàn)大大改善了HER2+乳腺癌預后，但現(xiàn)有抗HER2治療失敗乳腺癌的治療需求仍未得到滿足。因此，研發(fā)下一代抗HER2藥物以提高治療效果和逆轉(zhuǎn)耐藥性的問題，亟待解決。
近日，靶向HER2的新型雙特異性抗體KN026單藥治療HER2+乳腺癌的研究取得了積極結(jié)果，體現(xiàn)了KN026對HER2+乳腺癌具有前景的抗腫瘤活性，也是首次探索KN026用于人類HER2+晚期乳腺癌的耐受性、安全性、藥物代謝動力學的臨床試驗。
KN026由康寧杰瑞自主研發(fā)，是一款HER2雙特異性抗體，可以同時結(jié)合HER2的兩個非重疊表位，導致雙HER2信號阻斷。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗單用及聯(lián)用相比，KN026具有等效或優(yōu)效作用，比如其更高的親和力，以及在HER2陽性腫瘤細胞株中具有優(yōu)效的腫瘤抑制作用，同時，KN026對HER2中低表達腫瘤和曲妥珠單抗抗性細胞株也有抑制作用。本次研究成果在美國癌癥研究協(xié)會《臨床癌癥研究》以亮點文章的形式推薦并正式發(fā)表。
來源：參考1
該多中心單組非盲劑量遞增擴展一期臨床研究于2018年9月～2019年12月從全國5家醫(yī)院入組HER2陽性晚期乳腺癌既往抗HER2治療（曲妥珠單抗±帕妥珠單抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI）耐藥（中位2線抗HER2治療失?。┑呐曰颊?3例，接受靜脈注射KN026單藥治療，劑量按“3＋3”規(guī)則進行遞增并擴展：
3例：每周1次5mg/kg；3例：每周1次10mg/kg；28例：每2周1次20mg/kg；29例：每3周1次30mg/kg。
研究顯示，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是發(fā)熱（23.8%）、腹瀉（22.2%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高（22.2%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高（22.2%）。只有4例患者報告了3級TRAEs。
在抗腫瘤活性方面，本研究對所有受試者者進行反應評估。中位隨訪時間為15個月（范圍：12.6-26.8個月），在63例具有可測量基線病變和至少一次基線后掃描的患者中，有46例（73.0%）觀察到腫瘤縮小。共有15例患者（23.8%）達到PR確診的最 佳緩解，1例（1.6%）患者達到完全緩解（CR），28例（44.4%）病情穩(wěn)定（SD），18例（28.6%）病情進展（PD）。確認的客觀緩解率（ORR）為25.4%（95%CI：15.3-37.9），疾病控制率（DCR）為69.8%（95%CI：57.0-80.8）。
中位無進展生存期（PFS）為5.6個月（95%CI：4.1-8.2），6個月隨訪的PFS為47.7%（95%CI：34.8-59.6）。中位總生存期（OS）未達到。12個月OS率為85.8%（95%CI：73.5-92.6）。
可評價患者的緩解情況和緩解持續(xù)時間（來源：參考1）
可見KN026具有良好的耐受性，可控的安全性，并且在抗HER2+乳腺癌患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，盡管這些患者既往在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中至少接受過一個抗HER2治療線后進展。
目前獲批的或者進入臨床的用于治療乳腺癌的抗體可以分為三大類：
1.靶向腫瘤表面抗原
這類抗體主要是通過結(jié)合腫瘤表面的HER2或者其它抗原從而阻斷腫瘤細胞生長的相關(guān)信號通路，從而抑制腫瘤的生長，或者是通過抗體介導的ADCC等作用對腫瘤細胞進行殺傷；
國內(nèi)目前有2家藥企在乳腺癌管線布局中涉及HER2雙特異性抗體品種，即康寧杰瑞和百濟神州。百濟神州先后從Zymeworks公司引進了兩款HER2抗體品種：ZW25（Zanidatamab，HER2雙抗）和ZW49（Zanidatamab zovodotin，HER2雙抗ADC）。ZW25在美國已開展了針對HER2陽性、HR陽性乳腺癌的IIa期臨床，旨在評價其與帕博西尼和氟維司群聯(lián)用的療效和安全性；而在國內(nèi)百濟神州目前只開展了針對胃癌的I/II期臨床。ZW49針對HER2陽性晚期實體瘤的I期臨床，由百濟神州在國內(nèi)開展。
2.抗體偶聯(lián)藥物（ADC）
這類抗體也是靶向腫瘤細胞表面的抗原，但是抗體上偶聯(lián)小分子毒物或者**藥物，抗體與腫瘤細胞表面的抗原結(jié)合后通過內(nèi)吞進入腫瘤細胞，并通過溶酶體或者酶釋放小分子毒物或者**藥物，從而對腫瘤細胞進行殺傷；
Enhertu（DS-8201）是全球上市的第二款HER2靶向ADC品種。由阿斯利康和第一三共制藥共同研發(fā)，于2019年底獲得FDA批準上市用于乳腺癌的3線及后線治療。在2021 ASCO大會上，Enhertu更進一步的療效終點被公布，即mOS達24.6月，mPFS達19.4月。其mPFS結(jié)果遠超T-DM1即：19.4月vs9.6月（DS-8201vsT-DM1)。
此外，國內(nèi)榮昌生物自主研發(fā)的維迪西妥單抗在2021年ASCO大會上公布了乳腺癌一期的臨床結(jié)果。1期HER2陽性乳腺癌受試者的低中高三個劑量組的ORR分別為：22.2%、42.9%、40%；mPFS分別為4個月、5.7個月和6.3月。HER2低表達組的ORR：39.6%；mPFS達5.7月。目前正在開展一項III期臨床，與紫杉醇/多西紫杉醇/長春瑞濱/卡培他濱等標準療法作對照，針對晚期乳腺癌（包含HER2低表達）患者的后線治療。
3.以PD-1和PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制性抗體
這些抗體通過抑制對免疫系統(tǒng)有抑制性的PD-1或者PD-L1，進而激發(fā)機體免疫系統(tǒng)的免疫反應，最終通過免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞進行殺傷或者抑制。
免疫檢查點抑制劑在乳腺癌免疫治療的臨床應用中取得了重大進展，但乳腺癌免疫治療單藥的獲益人群有限，聯(lián)合方案成為新的研究熱點。隨著免疫檢查點抑制劑在乳腺癌中的研究進展，有效聯(lián)合免疫治療和化療可能提高乳腺癌病人的生存率，但用藥時機和適用人群仍需合理評估。免疫治療在乳腺癌中既有應用前景，也存在挑戰(zhàn)。
參考：
1.First-in-human HER2-targeted Bispecific Antibody KN026 for the Treatment of Patients with HER2-positive Metastatic Breast Cancer: Results from a Phase I Study.
2.Phase II destiny-gastric 01 trial of Enhertu versus chemotherapy met primary endpoint.
3.Li X, et al.Prognostic role of programmed death ligand-1 expression in breast cancer: A systematic review and meta-analysis.
4.Guo Y, et al．Prognostic and clinicopathological value of programmed death ligand-1 in breast cancer: a meta-analysis.
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