出海成功！傳奇生物BCMA CAR-T獲FDA批準(zhǔn)上市！

       當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月28日，傳奇生物在美國新澤西州薩默塞特正式宣布，其自主研發(fā)的BCMA靶向CAR-T療法——西達(dá)基奧侖賽（英文商品名：CARVYKTI®，英文通用名ciltacabtagene autoleucel，簡(jiǎn)稱Cilta-cel）獲得美國FDA批準(zhǔn)上市， 用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者，這些患者既往接受過四種或四種以上的治療，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。這是首 款在美國獲批上市的中國原創(chuàng)CAR-T藥物，代表了中國創(chuàng)新藥國際化的新高度。

       在國外，該藥的生物制劑許可證申請(qǐng)（BLA） 由傳奇生物合作伙伴楊森公司提交。2021 年 5 月，美國 FDA 受理西達(dá)基奧侖賽BLA 申請(qǐng)，并給予優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA 日期為 11 月 29 日；11 月初，傳奇生物宣布 FDA 將審評(píng)時(shí)間延遲到了 2 月 28 日，今日終于獲批。

       多發(fā)性骨髓瘤與BCMA靶點(diǎn)

       多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是骨髓中的漿細(xì)胞惡性增殖引起的一種惡性腫瘤，被認(rèn)為是不可治愈的血液腫瘤。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2022年美國將有超過34000人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，超過12000人因此死亡。雖然有些多發(fā)性骨髓瘤患者無明顯癥狀，但大多數(shù)患者是由于出現(xiàn)癥狀而被確診，這些癥狀可能包括骨病、低血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、血鈣升高、腎 臟問題或感染等。雖然經(jīng)過治療可能會(huì)有一些緩解，但不幸的是，患者很可能會(huì)復(fù)發(fā)。使用標(biāo)準(zhǔn)療法（包括蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）治療后復(fù)發(fā)的患者會(huì)面臨預(yù)后不佳，治療手段受限的問題。

       BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）是一種跨膜糖蛋白，它屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，又被稱為TNFRSF17或CD269。研究顯示，BCMA在B細(xì)胞的增殖和存活中起關(guān)鍵作用，主要在漿細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞中表達(dá)。目前，科學(xué)證據(jù)已表明，BCMA在多發(fā)性骨髓瘤中存在過度表達(dá)，并呈現(xiàn)隨著疾病加重而表達(dá)增加的特點(diǎn)，因此，BCMA可謂是治療多發(fā)性骨髓瘤的理想靶點(diǎn)。

       西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）是靶向BCMA的定向嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，該療法含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細(xì)胞的綜合能力。

       Cilta-cel結(jié)構(gòu)（來源：傳奇生物官網(wǎng)）

       西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）臨床數(shù)據(jù)亮眼

       FDA此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結(jié)果，該研究評(píng)估了cilta-cel在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。

       招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD-38抗體至少3線治療后無應(yīng)答。研究結(jié)果顯示，中位隨訪12.4個(gè)月時(shí)，獨(dú)立委員審查的客觀緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴(yán)格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。≥3級(jí)細(xì)胞因子綜合征（CRS）發(fā)生率為4%，≥3級(jí)神經(jīng)**發(fā)生率為9%。

CARTITUDE-1研究12.4個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)（傳奇生物官網(wǎng)）

       最新一次的2021年ASCO年會(huì)上，傳奇更新的CARTITUDE-1研究的18個(gè)月中位隨訪數(shù)據(jù)顯示，接受西達(dá)基奧侖賽治療患者的ORR達(dá)到97.9%。

CARTITUDE-1研究18個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)（來源：2021ASCO）

       CARTITUDE-2研究隊(duì)列A初步數(shù)據(jù)顯示，既往接受過一到三線治療的MM患者的ORR為95%，其中75%達(dá)到sCR/CR。

CARTITUDE-2研究隨訪數(shù)據(jù)（來源：2021ASCO）

       與其他同類CAR-T產(chǎn)品相比，西達(dá)基奧侖賽不但具有獨(dú)特藥物結(jié)構(gòu)，而且臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優(yōu)異。

       西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)獲多項(xiàng)認(rèn)定

       西達(dá)基奧侖賽于2018年獲得國家藥品監(jiān)督管理局的首 個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）批件，并于同年獲得美國FDA的IND批準(zhǔn)，隨后獲得FDA突破性療法和孤兒藥認(rèn)定，于2019年獲得歐洲藥品管理局優(yōu)先藥物認(rèn)定（PRIME）資格及美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，2020年8月，又獲中國首 個(gè)“突破性療法”資格認(rèn)證。2020年12月，傳奇生物向FDA滾動(dòng)遞交cilta-cel的BLA。同月，楊森又向日本厚生勞動(dòng)省提交了cilta-cel的新藥申請(qǐng)（NDA）。

       西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)市場(chǎng)前景

       目前已上市和在研的 CAR-T 療法在 CD19 靶點(diǎn)上扎堆較為嚴(yán)重。BCMA 次之，但競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)更輕。目前，全球已有7款CAR-T治療產(chǎn)品上市，分別為諾華Kymriah、吉利德子公司Kite的Yescarta與Tecartus、百時(shí)美施貴寶Breyanzi、新基Celgene的 Abecma，以及國內(nèi)獲批上市的復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液以及藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液。

       2021年3月，百時(shí)美施貴寶（BMS）和藍(lán)鳥生物帶來的Abecma獲得FDA批準(zhǔn)，搶先一步成為全球首 款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。Abecma定價(jià)為41.95萬美元，其首年銷售成績(jī)已經(jīng)出爐，高達(dá) 1.64 億美元，約為同期獲批的 CAR-T 產(chǎn)品的兩倍之高，另據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2024年全球CAR-T療法市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到66億美元，2030年達(dá)到218億美元，全球CAR-T市場(chǎng)還未飽和。而cilta-cel作為全球第二款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法，其上之后最直接的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手——Abecma，該產(chǎn)品的銷售額對(duì)cilta-cel存在一定的參考價(jià)值，

       如今，傳奇生物西達(dá)基奧侖賽（cilta-cel）即將迎來收獲期，為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來更多治療選擇，帶動(dòng)傳奇生物實(shí)現(xiàn)商業(yè)化第一步。據(jù)悉，西達(dá)基奧侖賽定價(jià)為46.5 萬美元，如若不出意外，其獲批上市將為傳奇生物帶來切實(shí)的業(yè)績(jī)提振與值得期待的利潤空間。

       國內(nèi)BCMA CAR-T療法布局

       目前，這一療法在國內(nèi)外企業(yè)中均有布局，在國內(nèi)，進(jìn)行BCMA CAR-T療法研發(fā)的藥企進(jìn)展都較為順暢，除傳奇生物獲批外，科濟(jì)藥業(yè)、信達(dá)生物/馴鹿醫(yī)療、亙喜生物、恒潤達(dá)生等企業(yè)的臨床研究進(jìn)展靠前。

       國內(nèi)部分BCMA CAR-T療法研發(fā)企業(yè)（根據(jù)公開資料整理）

       目前傳奇生物不僅在全球方面和楊森合作向美國 FDA、歐盟 EMA、日本 PMDA 都遞交了上市申請(qǐng)，在中國也即將申報(bào)上市。根據(jù)此前企業(yè)披露的信息，計(jì)劃于 2022 年初向 CDE 提交上市申請(qǐng)。而且西達(dá)基奧侖賽已被CDE納入突破性療法目錄，這也意味著該藥物將在國內(nèi)加速獲批。除了西達(dá)基奧侖賽，傳奇生物管線中還有8款CAR-T細(xì)胞療法已進(jìn)入臨床階段，期待傳奇生物的下一次突破。

       參考：

       1.https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0301/2022030100146_c.pdf；

       2.傳奇生物官網(wǎng)。