虎年談之三：中國制藥行業(yè)GMP檢查體系新進展

       隨著2019年《藥品管理法》的修訂和實施，中國制藥行業(yè)各項規(guī)章制度都處于全面重新構(gòu)建狀態(tài)。這其中，確保藥品質(zhì)量，確保行業(yè)合規(guī)體系平穩(wěn)運行的GMP檢查體系也被重新構(gòu)建。

       筆者不揣冒昧，匯總行業(yè)信息和最新法規(guī)指南，為各位同仁介紹中國GMP檢查體系的最新情況。

       第一部分：中國GMP檢查過往回顧

       2021年5月28日，國家局發(fā)布《藥品檢查管理辦法（試行）》，對境內(nèi)藥品檢查涉及的各項工作進行統(tǒng)一規(guī)定，并取代過去一直實施的GMP認(rèn)證管理辦法和GSP認(rèn)證管理辦法。本文在此部分梳理過去十多年間一直實施的GMP認(rèn)證相關(guān)文件，供讀者參考。

       分析：通過上面表格中文件，可以看出：在過去多年，中國GMP認(rèn)證和注冊核查是平行進行的兩條線；到2013年才開始二合一檢查的試點工作。即使到今天，二合一程序是否實施，MAH也是有部分選擇權(quán)的。在2015年底之前，中國GMP認(rèn)證分為二級制度，其中國家局負(fù)責(zé)高風(fēng)險品種的GMP認(rèn)證檢查，省局負(fù)責(zé)較低風(fēng)險品種的GMP認(rèn)證檢查。自2016年1月1日開始，所有GMP檢查任務(wù)都由省局負(fù)責(zé)落實和實施。

       第二部分：中國GMP檢查的最新法規(guī)和要求

       ◆《藥品管理法》規(guī)定

       2019年修訂的《藥品管理法》對GMP相關(guān)內(nèi)容規(guī)定如下：

       第四十三條 從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對本企業(yè)的藥品生產(chǎn)活動全面負(fù)責(zé)。

       第四十五條 生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，應(yīng)當(dāng)符合藥用要求、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)要求。

       第一百零三條 藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)等遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范等情況進行檢查，監(jiān)督其持續(xù)符合法定要求。

       第一百二十六條 除本法另有規(guī)定的情形外，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)等未遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范等的，責(zé)令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，處五十萬元以上二百萬元以下的罰款，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓直至吊銷藥品批準(zhǔn)證明文件、藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證等，藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)等五年內(nèi)不得開展藥物非臨床安全性評價研究、藥物臨床試驗，對法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之十以上百分之五十以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營等活動。

       ◆《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定

       《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》2020版對GMP規(guī)定如下：

       第三條 從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守法律、法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，保證全過程信息真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求。

       ……

       原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求。

       第九條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理之日起三十日內(nèi)，作出決定。

       經(jīng)審查符合規(guī)定的，予以批準(zhǔn)，并自書面批準(zhǔn)決定作出之日起十日內(nèi)頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證；不符合規(guī)定的，作出不予批準(zhǔn)的書面決定，并說明理由。

       省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)規(guī)定組織開展申報資料技術(shù)審查和評定、現(xiàn)場檢查。

       第十六條……

       原址或者異地新建、改建、擴建車間或者生產(chǎn)線的，應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求，提交涉及變更內(nèi)容的有關(guān)材料，并報經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門進行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查，檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)通知企業(yè)。檢查結(jié)果符合規(guī)定，產(chǎn)品符合放行要求的可以上市銷售。有關(guān)變更情況，應(yīng)當(dāng)在藥品生產(chǎn)許可證副本中載明。

       第十九條 藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前六個月，向原發(fā)證機關(guān)申請重新發(fā)放藥品生產(chǎn)許可證。

       原發(fā)證機關(guān)結(jié)合企業(yè)遵守藥品管理法律法規(guī)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和質(zhì)量體系運行情況，根據(jù)風(fēng)險管理原則進行審查，在藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿前作出是否準(zhǔn)予其重新發(fā)證的決定。

       第二十四條 從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，按照規(guī)定提交并持

       續(xù)更新場地管理文件，對質(zhì)量體系運行過程進行風(fēng)險評估和持續(xù)改進，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。生產(chǎn)、檢驗等記錄應(yīng)當(dāng)完整準(zhǔn)確，不得編造和篡改。

       第二十六條 從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。

       第三十五條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取防止污染、交叉污染、混淆和差錯的控制措施，定期檢查評估控制措施的適用性和有效性，以確保藥品達到規(guī)定的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。

       第三十八條 藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)每年進行自檢，監(jiān)控藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實施情況，評估企業(yè)是否符合相關(guān)法規(guī)要求，并提出必要的糾正和預(yù)防措施。

       第四十三條 藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求對生產(chǎn)工藝變更進行管理和控制，并根據(jù)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝制定工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝變更應(yīng)當(dāng)開展研究，并依法取得批準(zhǔn)、備案或者進行報告，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。

       分析：根據(jù)上面兩部重點法規(guī)的要求看，企業(yè)在藥品上市后，必須嚴(yán)格執(zhí)行GMP規(guī)范。這不僅是企業(yè)日常行為的準(zhǔn)則，也是官方定期檢查的準(zhǔn)繩。

       ◆《藥品檢查管理辦法（試行）》對GMP執(zhí)行要求

       在這份文件中，根據(jù)檢查性質(zhì)和目的，藥品檢查分為許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查、其他檢查。其中涉及GMP檢查的類型包括許可檢查、常規(guī)檢查和有因檢查。

       第三部分：各省GMP檢查文件最新情況梳理

       到目前為止，共有6個省級局發(fā)布了針對GMP檢查實施的具體文件。詳細(xì)情況參見下表：

       通過閱讀和梳理上面表格中提到的文件，可以看出如下特點：

       ◆從上面文件題目可以看出，部分省局配套文件已經(jīng)是定稿文件；而部分省局文件是在國家局發(fā)布《藥品檢查管理辦法》之后發(fā)布的綜合配套文件，還處于征集意見階段。

       ◆從發(fā)布時間看，吉林省局的文件是在國家局發(fā)布《藥品檢查管理辦法》之前發(fā)布的，只涉及GMP檢查規(guī)定，內(nèi)容還不全面，應(yīng)該后續(xù)還會出臺配套文件。

       ◆遼寧省局的文件，整體布局和國家局文件相一致；但是對于哪些檢查需要采用GMP標(biāo)準(zhǔn)，寫的不是很明確。而河南省局在這個方面相對較好，對于哪些檢查需要執(zhí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)，說的比較具體。

       總結(jié)

       綜上所述，在2019年《藥品管理法》修訂和實施后，新的藥品檢查和監(jiān)督體系在重新構(gòu)建。盡管國家局已經(jīng)發(fā)布了《藥品檢查管理辦法》，一些省局也逐步發(fā)布和落實配套文件；然而，從整體工作進度看，很多省局對于重新構(gòu)建檢查體系的工作思路還不清晰，還在研究過程中。預(yù)測2022年下半年這項工作會基本完成。

       參考文獻

       1- NMPA官網(wǎng)信息

       2- 各省局官網(wǎng)信息

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。