虎年談之二：中國制藥行業(yè)變更管理新布局和2022年展望

       近日嚴(yán)寒天氣持續(xù)南下，覆蓋中國大部分地區(qū)。在北中國和長江流域都帶來飄飄瑞雪。伴隨著迎接虎年帶來的又一場大雪，很多省局也趕在春節(jié)前發(fā)布本省關(guān)于變更管理的相關(guān)文件。本文對(duì)于2021年度國家局和各省局發(fā)布的與變更相關(guān)的文件進(jìn)行匯總和梳理，期望給制藥同仁提供2022年春季中國制藥行業(yè)變更管理的最新面貌。

       第一部分：國家局變更大綱的核心內(nèi)容再解讀

       要點(diǎn)1-MAH對(duì)變更類型要把握準(zhǔn)

       2021年1月13日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》是建國以來針對(duì)制藥行業(yè)變更管理發(fā)布的綜合性管理文件，是中國制藥行業(yè)變更管理的核心大綱。在這份文件中，對(duì)于變更的分類說的很清楚：

       第二條：本辦法所指藥品上市后變更包括注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。

       注冊(cè)管理事項(xiàng)變更包括藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

       生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

       所有MAH、生產(chǎn)企業(yè)和各個(gè)藥監(jiān)省局發(fā)布的變更管理文件，都應(yīng)該圍繞這些變更類型來進(jìn)行規(guī)定和描述。但是我們不得不遺憾的看到，有些省級(jí)藥監(jiān)局到現(xiàn)在都沒有明白這一條的含義，在自己發(fā)布的變更溝通文件和變更備案文件中，自己硬造出一些分類，把變更問題搞得更復(fù)雜。

       然而，對(duì)于一個(gè)MAH，所面臨的變更類型還不僅僅是上面這兩種變更，還有一種變更屬于質(zhì)量體系類變更。因此，一個(gè)MAH的變更管理文件應(yīng)該針對(duì)三類變更進(jìn)行規(guī)定和描述：注冊(cè)管理事項(xiàng)變更+生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更+質(zhì)量體系類變更。

       要點(diǎn)2-歷史問題被放過是有原則的

       2021年1月13日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的第23條閃爍著人性的光芒，讓這份文件顯得很有價(jià)值。

       第二十三條：新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)、再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)，再次發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入藥品品種檔案。

       但是各位MAH千萬不要對(duì)這條的有效性認(rèn)為是無限制條件的。如果第23條可以發(fā)揮作用，必須滿足2點(diǎn)：

       MAH所銷售藥品滿足最新法定標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典現(xiàn)行版和各類補(bǔ)充技術(shù)規(guī)定）；言外之意，市場上藥品抽檢結(jié)果必須合格。

       MAH必須保證自己銷售的藥品是安全的。

       要點(diǎn)3-同一批文多種工藝的情況會(huì)越來越多

       我們梳理《藥品上市后變更管理辦法（試行）》會(huì)發(fā)現(xiàn)，在兩類重要變更中，官方都強(qiáng)調(diào)變更前后的藥品要保持一致性。

       從上面表格內(nèi)容可以看出，MAH對(duì)變更前后藥品關(guān)鍵屬性不變是一種追求和期望；而如果在上述變更過程中，由于MAH變更或者生產(chǎn)場地變更導(dǎo)致關(guān)鍵屬性（處方+工藝+質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）發(fā)生變更，那么MAH必須承擔(dān)研究這些變更影響的主體責(zé)任。

       從上面法規(guī)條文和現(xiàn)實(shí)情況看，生產(chǎn)場地變更會(huì)導(dǎo)致藥品關(guān)鍵屬性（處方+工藝+質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）發(fā)生變更；這些情形當(dāng)被官方批準(zhǔn)/備案/認(rèn)可年報(bào)以后，就會(huì)導(dǎo)致一種局面出現(xiàn)，同一個(gè)藥品批文下會(huì)存在多種生產(chǎn)工藝、多種處方和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       很多制藥同仁對(duì)這種情況不能接受，而這是現(xiàn)實(shí)存在的。同一個(gè)藥品批文下可以合法合理存在多種生產(chǎn)工藝、多種處方和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，基礎(chǔ)是被證明在人體內(nèi)具有相同的治療效果。而這才是一致性評(píng)價(jià)的真正含義。

       第二部分：各省局變更管理文件的年度大結(jié)局

       通過梳理，目前各省針對(duì)本省藥品變更管理的文件主要分為兩類：變更溝通交流管理文件+變更備案管理文件。本部分內(nèi)容分兩部分來梳理。

       A-各省變更溝通交流管理文件情況梳理

       說明：本表信息截止到2022年1月25日，以各省最后發(fā)布信息為準(zhǔn)。

       說明：上面信息如果遺漏，敬請(qǐng)海涵。

       B-各省變更備案管理文件情況梳理

       說明：上面信息如果遺漏，敬請(qǐng)海涵。

       第三部分：各省局文件質(zhì)量各異，體現(xiàn)了對(duì)國家局文件理解存在偏差

       這里面，部分省局盡管配套文件發(fā)布時(shí)間較早，但是存在不合理規(guī)定，說明某些省局對(duì)國家局文件學(xué)習(xí)不透，理解存在偏差。

       河北省局對(duì)于藥品生產(chǎn)場地變更的部分規(guī)定不合理

       例如，在（四）藥品生產(chǎn)場地變更管理章節(jié)提到的如下內(nèi)容，應(yīng)該是不需要的。

       （1）新舊生產(chǎn)場地所涉及品種的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料、溶劑、包裝材料和/或容器、質(zhì)量控制等保持一致的，根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究后，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)提交相關(guān)品規(guī)的藥學(xué)研究資料。

       （2）場地變更的同時(shí)發(fā)生一或多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更，所涉及的關(guān)聯(lián)變更均為微小變更的，根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究后，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)提交相關(guān)品規(guī)的生產(chǎn)場地變更藥學(xué)研究資料，并將所涉及微小變更事項(xiàng)集中在年度報(bào)告中提交。

       分析：試問如果一個(gè)MAH或者受托生產(chǎn)企業(yè)，如果發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更，但是這個(gè)生產(chǎn)場地變更對(duì)于藥品處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等事項(xiàng)幾乎無影響，或者影響屬于微小變更，為什么需要向國家局業(yè)務(wù)系統(tǒng)提交藥學(xué)資料？這種情況只需要變更生產(chǎn)許可證即可。

       山西省文件部分內(nèi)容描述不合適

       例子1：第六條 變更藥品生產(chǎn)場地，包括下列情形：

       （一）境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更藥品生產(chǎn)場地；

       （二）同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴(kuò)建；

       （三）生產(chǎn)地址的改變或新增；

       （四）境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）。

       分析：上面變更情形描述的（三）和（四）是重復(fù)的，出現(xiàn)這種情況的原因，是委托生產(chǎn)這一管理事項(xiàng)還存在于部分省局歷史記憶中，不習(xí)慣于采用生產(chǎn)地址變更來管理。

       例子2：部分內(nèi)容錯(cuò)誤

       第十五條 變更藥品生產(chǎn)場地時(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生一項(xiàng)或多項(xiàng)中等變更的，持有人可先行按照本細(xì)則第九條規(guī)定提出注冊(cè)管理事項(xiàng)變更備案。備案完成后，持有人按照本細(xì)則第十條規(guī)定提出藥品生產(chǎn)場地變更申請(qǐng)。

       注冊(cè)管理事項(xiàng)變更備案確因?qū)嶋H情況無法在藥品生產(chǎn)場地變更申請(qǐng)?zhí)岢銮巴瓿傻?，?yīng)充分說明理由，并參照本細(xì)則第十四條第二款規(guī)定辦理。

       解析：上面描述提到的第十四條第二款屬于文字錯(cuò)誤，因?yàn)榈谑臈l沒有分為不同小款，因此，應(yīng)該指的是：第十條第二款。

       海南省局所發(fā)布問答的部分信息描述不合理

       2021年9月，海南省局發(fā)布《藥品上市后變更備案相關(guān)共性問題（一）》。其中，部分問答描述信息存在爭議。

       問題12.某化藥特殊劑型制劑，擬通過總混增大批量，總混前制備工藝保持不變，是否可以判定為中等變更？?

       答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，化藥特殊劑型制劑增大批量屬于重大變更，是基于產(chǎn)品特點(diǎn)和工藝復(fù)雜程度確定的，與增大批量的方法無關(guān)。

       解析：海南省局上述問答不是很全面，工作思路偏保守和機(jī)械?；幪厥鈩┬偷臄U(kuò)大批量（包括縮小批量）是比較復(fù)雜的問題，需要慎重對(duì)待，全面研究，這肯定無疑問。但是，如果企業(yè)的疑問就是問題中所描述的，企業(yè)擴(kuò)大批量不是通過改變總混前的制備工藝來改變，而是通過在總混這一工序擴(kuò)大批量。是可以根據(jù)具體變更情形進(jìn)行討論的，而不是一刀切的都認(rèn)為屬于重大變更。

       企業(yè)如果提供全面和充分的證據(jù)，總混前各個(gè)小批次測(cè)試的關(guān)鍵屬性可以拿到，總混后（擴(kuò)大批量后）的性質(zhì)也進(jìn)行了全面測(cè)試；如果數(shù)據(jù)可以證明變更前后無明顯變化，這個(gè)變更是可以認(rèn)定為屬于中等變更的。類似操作在連續(xù)制造（CM）指南中也提到，屬于行業(yè)常規(guī)認(rèn)識(shí)。

       2021年末，江蘇省局發(fā)布的變更實(shí)施案例也有類似情形；江蘇省局和企業(yè)充分溝通，確認(rèn)可以按照中等變更備案。

       除了上面提到的這些省局文件的不足情況外，一些省局積極探索，不斷查漏補(bǔ)缺，也是值得表揚(yáng)的；例如下面所列舉的例子。

       云南省局發(fā)現(xiàn)不足，及時(shí)修訂

       云南省局發(fā)布的涉及變更文件不僅采用了詳細(xì)的文字描述，還提供了流程圖。到目前為止，云南省局針對(duì)情況變化，第一個(gè)修訂已經(jīng)發(fā)布文件的省局。值得表揚(yáng)。

       山西省局彌補(bǔ)過去管理文件的不足

       在2020年末實(shí)施《中國藥典》2020版時(shí)，山西省局沒有發(fā)布相關(guān)配套實(shí)施文件。在這次發(fā)布變更管理配套文件時(shí)，增加了相關(guān)內(nèi)容。

       第三十三條 新版《中國藥典》或新修訂標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施過程中，如涉及處方、工藝和原輔料來源等變更的，應(yīng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，按相應(yīng)變更類別批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

       對(duì)于僅涉及藥品說明書和標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項(xiàng)下內(nèi)容修訂的以下兩種情形，持有人按國家局關(guān)于藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定的相關(guān)要求自行調(diào)整說明書、標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項(xiàng)內(nèi)容，企業(yè)執(zhí)行日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準(zhǔn)，并在年度報(bào)告中予以報(bào)告。

       (一)僅執(zhí)行《中國藥典》的品種，且修訂后僅執(zhí)行新版《中國藥典》；

       (二)同時(shí)執(zhí)行《中國藥典》和藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的品種，且修訂后同時(shí)執(zhí)行新版《中國藥典》和新修訂藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

       第四部分：2022年度藥企變更會(huì)順暢開展嗎？

       牛去虎來春萌動(dòng)，無限生機(jī)待開拓。在國家局和各省局積極努力和推動(dòng)下，中國制藥行業(yè)變更工作總算在逐步走上正軌。筆者認(rèn)為，在2022年度，如果要想讓中國藥企各類變更順利開展，還需要從如下幾個(gè)方面努力：

       第一、和變更相關(guān)配套的技術(shù)文件還要加快出臺(tái)，更好的完善這個(gè)變更研究支持體系。例如2022年初，中國醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)發(fā)布的針對(duì)包材等同性/替代性研究標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布，就是很有意義的一件事。

       第二、國家局文件中的另行規(guī)定涉及的內(nèi)容，還需要盡快明確化。針對(duì)進(jìn)口藥品生產(chǎn)地址從境外變?yōu)榫硟?nèi)的操作文件，還需要盡快出臺(tái)，這樣才能促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加快回流。

       第三、各省局應(yīng)該加快修訂自己發(fā)布的文件。隨著這些文件的實(shí)施和應(yīng)用，不足和錯(cuò)誤會(huì)逐步被發(fā)現(xiàn)，希望各省局多學(xué)習(xí)云南省局的做法，加快修訂。

       第四、也是最后一條，希望各省局技術(shù)審評(píng)人員，在面對(duì)復(fù)雜變更時(shí)，不畏難，不推脫，積極研究和思考，從變更本身和企業(yè)實(shí)際情況出發(fā)，積極探索，為企業(yè)加快發(fā)展而努力。

       參考文獻(xiàn)

       1-NMPA官網(wǎng)信息

       2-各省局官網(wǎng)信息

       3-CPHI《各省變更管理文件最細(xì)進(jìn)展巡禮》

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。