良藥苦口，黃連成分及其藥理活性作用研究進(jìn)展

       黃連是毛茛科多年生草本植物，又名“味連”“云連”“雅連”“雞爪連”等，主產(chǎn)于四川、湖北、云南等地。黃連最早載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，以根莖入藥，味極苦、性寒，具有清熱燥濕，瀉火解毒之功，常用于治療泄瀉痢疾、消渴、癰瘡腫毒等。目前從中藥黃連中分離得到的化學(xué)成分已有百余種，包括生物堿類、木脂素類、黃酮類、酸性成分等，其中生物堿類為其最主要的藥效成分。目前，從黃連中分離出的生物堿幾乎都是異喹啉類生物堿，而在這其中大多都屬于芐基異喹啉類，包括原小檗堿類、雙芐基異喹啉類、阿樸菲類、苯菲啶類等。原小檗堿類主要由黃連堿、小檗堿、表小檗堿、藥根堿、巴馬丁等成分組成，占黃連總生物堿的70%～80%。2015 年版《中國藥典》規(guī)定黃連堿、小檗堿、表小檗堿、巴馬丁作為黃連的指標(biāo)性成分。其中小檗堿(又稱為黃連素)，是黃連中最 具代表性也是含量最高的成分，可達(dá)到5%～8%。

       現(xiàn)代藥理研究表明，黃連具有較高的藥用價(jià)值，具有保護(hù)心腦血管、降糖、抗炎等藥理作用。近年來，其在心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、糖尿病等方面的作用日益得到關(guān)注。

       黃連對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用

       黃連對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用廣泛，主要表現(xiàn)在抗心律失常、抗心力衰竭、降血壓等。現(xiàn)代藥理研究表明，黃連中的小檗堿、表小檗堿、巴馬丁等生物堿類成分均可發(fā)揮抗心律失常作用，其中小檗堿對(duì)各種類型的心律失常均有顯著療效，具有廣譜的抗心律失常作用。小檗堿可能通過抗膽堿酯酶活性，提高乙酰膽堿的作用；拮抗腎上腺素，競爭性阻斷α受體， 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈；增加心肌細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，阻斷延遲激活鉀通道；減輕心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣超載等，從而發(fā)揮抗心律失常作用?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示，黃連活性成分可通過調(diào)控PI3K -Akt、HIF-1、MAPK、Notch等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而對(duì)心房顫動(dòng)起治療作用。

       小檗堿具有正性肌力作用，能夠改善充血性心力衰竭患者的心功能，增加心肌收縮力，降低外周阻力。研究顯示，黃連素能夠降低心衰大鼠血清 BNP、TNF-α 水平，抑制iNOS基因， 進(jìn)而發(fā)揮其抗心力衰竭作用。

       研究發(fā)現(xiàn)，黃連素預(yù)防給藥可縮短缺血再灌注所致心律失常恢復(fù)正常的時(shí)間，同時(shí)顯著抑制血漿中ANP、BNP和cTn-I水平的上升，改善心肌結(jié)構(gòu)，表明黃連素對(duì)缺血再灌注所致的心肌損傷可發(fā)揮一定的保護(hù)作用。研究顯示，黃連素可通過抑制mTOR/p38 /ERK1/2信號(hào)通路，增加心肌自噬水平進(jìn)而改善高血壓大鼠左心室重構(gòu)，黃連素還可降低轉(zhuǎn)化生長因子 β1( TGF-β1) 蛋白表達(dá)水平，改善心肌纖維化。

       血小板凝聚是血栓性心腦血管疾病發(fā)生的重要誘導(dǎo)因素。研究表明，黃連素具有一定的抗血小板凝聚作用，能夠抑制血栓的形成，這可能與抑制血小板誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集，抑制血小板血凝塊收縮，促進(jìn)血小板聚集團(tuán)解聚等有關(guān)。研究報(bào)道，黃連素抗血小板聚集作用的機(jī)制可能與降低血小板內(nèi)TXA2水平、升高cAMP水平，從而抑制血小板激活因子PAF有關(guān)。研究顯示，黃連素可通過調(diào)節(jié)Choline /TMA /TMAO菌群代謝通路，減少腸道菌群生成，降低血小板聚集率、P選擇素水平，延長血栓形成時(shí)間，從而抗血栓形成。

       黃連素的降血壓作用，其機(jī)制與其通過抑制膽堿脂酶活性，降低外周血管阻力，降低外鈣內(nèi)流來抑制血管收縮，與周圍血管上的α1受體結(jié)合，舒張周圍血管等方面相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，黃連素能夠改善自發(fā)性高血壓大鼠的主動(dòng)脈收縮和內(nèi)皮依賴性舒張功能，使血管重構(gòu)減少，其機(jī)制可能與通過 PI3K /Akt信號(hào)通路進(jìn)而誘導(dǎo)自噬有關(guān)。

       黃連降糖作用

       糖尿病是一種以胰島β細(xì)胞分泌缺陷或胰島素抵抗為主的代謝綜合征。中醫(yī)古籍中早有關(guān)于應(yīng)用黃連治療糖尿病的相關(guān)記載，如《名醫(yī)別錄》云：黃連“止消渴”。黃連生物堿中起降糖作用的主要是黃連素和黃連堿，而巴馬丁、藥根堿和表小檗堿則發(fā)揮不同的協(xié)同作用。現(xiàn)代研究表明，黃連素具有良好的降糖效果，可通過多條途徑發(fā)揮抗糖尿病作用。如黃連素能通過提高胰島素受體底物-1、PI3K蛋白的表達(dá)，阻斷由游離脂肪酸引起的胰島素抵抗，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其可通過促進(jìn)葡萄糖激酶表達(dá)來改善HepG2細(xì)胞胰島素抵抗。黃連素能夠刺激糖酵解，促進(jìn)細(xì)胞的糖代謝，且無需AMPK信號(hào)通路的參與，仍可發(fā)揮顯著的降糖作用。研究顯示，黃連素還可促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1的分泌，進(jìn)而提高胰島素水平和胰島β細(xì)胞數(shù)量以達(dá)到降糖作用。

       肝 臟是機(jī)體重要的糖代謝器官，在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起主要作用。因此，肝 臟異常的糖輸出是造成血糖升高的重要原因。黃連素可通過調(diào)控LKB1/AMPK/TORC2信號(hào)通路，抑制肝 臟糖異生，從而降低糖尿病大鼠的血糖水平。最新研究發(fā)現(xiàn)，黃連素通過cAMP /GP 信號(hào)通路可改善2 型糖尿病小鼠的肝糖原結(jié)構(gòu)，修復(fù)受損糖原結(jié)構(gòu)以調(diào)節(jié)肝糖代謝，從而發(fā)揮降糖作用。血脂紊亂是引起胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素之一。研究證實(shí)， 小檗堿能夠降低TC、TG 及LDL-C 水平，調(diào)節(jié)血脂代謝的同時(shí)可降低血糖。此外，黃連素還可通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等，達(dá)到治療糖尿病的目的。

       黃連對(duì)消化系統(tǒng)的作用

       在臨床上黃連常被用于治療消化性潰瘍、胃炎、腸炎等消化系統(tǒng)疾病并取得較好的療效。小檗堿能夠抑制H+-K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，提高小鼠胃組織NO、NOS 水平，降低ET水平，從而促進(jìn)胃潰瘍黏膜愈合?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，黃連治療胃炎的作用機(jī)制與細(xì)胞因子受體結(jié)合、活性調(diào)控及結(jié)合血紅素等生物過程， 調(diào)節(jié)信號(hào)通路 NF-κB、AGE、IL-17、TNF、HIF-1及流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化等信號(hào)通路有關(guān)。相關(guān)臨床研究表明， 黃連素可明顯降低患者血清VEGF水平，提高PGⅠ、PGR水平，顯著提高慢性萎縮性胃炎患者的臨床療效。

       小檗堿能夠下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物caspase-12、caspase-3、p-JNK、JNK、GRP78水平，通過改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減輕潰瘍性結(jié)腸炎癥，小檗堿還可通過影響腸黏膜上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，參與腸固有層淋巴細(xì)胞應(yīng)答并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用來減輕小鼠腸黏膜炎癥。黃連總生物堿能通過激活PPARγ 來抑制p38 /NF-κB 通路，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善結(jié)腸炎模型大鼠的腸黏膜損傷。

       黃連抗病原微生物作用

       有關(guān)研究表明黃連具有抗病毒作用，對(duì)多種類型病毒均具有一定的抑制作用，如單純皰疹病毒、流感病毒、巨細(xì)胞病毒等。小檗堿能夠改善流感病毒感染后的內(nèi)皮細(xì)胞骨架重構(gòu)、細(xì)胞收縮及細(xì)胞形態(tài)，進(jìn)而改善流感病毒感染所致的內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿對(duì)單純皰疹病毒1型有較強(qiáng)的抑制作用，其機(jī)制可能與抑制病毒蛋白 ICP27、ICP8 和gD 的表達(dá)有關(guān)。

       現(xiàn)代研究證明黃連具有廣譜的抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽性菌( 如金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌等) 、革蘭氏陰性菌( 如大腸桿菌、傷寒桿菌等) 和真菌均能起到明顯的抑制作用，且與一般的抗生素相比，不容易產(chǎn)生耐藥性。小檗堿可以與菌體單鏈/雙鏈DNA 結(jié)合形成復(fù)合體， 降低拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ/Ⅱ的活性，從而通過影響DNA的功能來起抗菌作用。小檗堿的抗菌作用與抑制金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)肽酶 SrtA、SrtB的活性， 從而抑制金黃色葡萄球菌的致病性有關(guān)。

       黃連抗炎作用

       黃連對(duì)急、慢性炎癥反應(yīng)均有明顯的抑制作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，黃連能夠下調(diào)STAT4、TNFα、IL-12的mRNA水平，抑制E2F的轉(zhuǎn)錄活性，抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移，通過雙向調(diào)節(jié)STAT4 信號(hào)通路從而發(fā)揮抗炎作用。黃連素還可通過上調(diào)其線粒體生物合成相關(guān)基因 TRAM、Cytochrome b mRNA表達(dá)，提高線粒體生物合成功能，進(jìn)而抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

       基于分子反向?qū)蛹夹g(shù)，對(duì)TLR4/NF-κB、JAK2/STAT3、p383條炎癥信號(hào)通路上的蛋白進(jìn)行反向篩選，結(jié)果顯示黃連堿可以通過競爭性抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、IKKβ 4個(gè)炎癥靶標(biāo)蛋白的活性，抑制炎癥信號(hào)傳遞，影響下游蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。

       黃連作為我國使用歷史悠久的傳統(tǒng)中藥，具有豐富的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。其化學(xué)成分豐富，含有生物堿類、木脂素類、黃酮類、苯丙酸及其衍生物類等化學(xué)成分，具有多樣的生物活性，不僅在傳統(tǒng)藥理研究中的抗菌、抗炎、抗病毒的主導(dǎo)地位不可取代，而且在治療糖尿病、心腦血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病的療效也得到了廣泛關(guān)注。隨著現(xiàn)代研究的深入，黃連新的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn)，臨床用途更加廣泛。

       參考文獻(xiàn)

       [1]周瑞,項(xiàng)昌培,張晶晶,楊洪軍.黃連化學(xué)成分及小檗堿藥理作用研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志,2020,45(19):4561-4573.

       [1]付琳,付強(qiáng),李冀,佟欣.黃連化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2021,49(02):87-92.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。