近日，美國(guó)Incyte生物醫(yī)藥公司在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上報(bào)告了口服小分子PD-L1抑制劑INCB086550的I期臨床數(shù)據(jù)。據(jù)了解，這是首 個(gè)口服小分子PD-1/PD-L1抑制劑的人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
全球首 個(gè)口服小分子PD-1/PD-L1抑制劑的人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)
據(jù)悉，此項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究（NCT03762447）納入的對(duì)象是晚期實(shí)體瘤成年患者（≥18 歲），這些患者接受標(biāo)準(zhǔn)療法后發(fā)生疾病進(jìn)展或?qū)?biāo)準(zhǔn)療法不耐受、不適用。試驗(yàn)首先采用的是改良的3+3劑量遞增方案，之后為劑量擴(kuò)展方案。研究的主要臨床終點(diǎn)包括：INCB086550的安全性和耐受性，確定藥理活性劑量和/或最 大耐受劑量以及II期臨床研究推薦劑量，臨床研究的次要終點(diǎn)包括了PK、藥效學(xué)，以及由研究者確定的客觀緩解率及疾病控制率。
該臨床試驗(yàn)原計(jì)劃招募入組了128名受試者。截至2021年4月9日，共有79例患者接受了INCB086550的治療。其中57.0%為女性，62.0%接受過(guò)≥2線的既往治療，16%接受過(guò)IO（腫瘤免疫）治療。結(jié)果顯示，68例療效可評(píng)估患者的客觀緩解率為11.8%，疾病控制率為19.1%。
在安全性方面，46例患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件，占比為58.2%；10例(12.7%) 出現(xiàn)≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，10例(12.7%) 患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變不良反應(yīng)，5例(6.3%) 患者死于不良反應(yīng)，均被認(rèn)為與研究藥物無(wú)關(guān)。
口服小分子PD-1/PD-L1抑制劑的比較優(yōu)勢(shì)
當(dāng)前國(guó)內(nèi)已獲批上市的 PD-1/PD-L1單抗數(shù)量眾多，共有10 款 PD-1/PD-L1 單抗獲批上市， 包括了8 款（6 款國(guó)產(chǎn)，2 款進(jìn)口）PD-1 單抗 及2 款（均為進(jìn)口品種）PD-L1 單抗 ，此外還有多款 PD-1/PD-L1 單抗處于上市申請(qǐng)階段。
與目前已獲批上市的同靶點(diǎn)注射用單抗類(lèi)藥物相比，口服小分子PD-1/PD-L1抑制劑避免了單抗類(lèi)藥物的一些缺點(diǎn)，可口服，患者順應(yīng)性強(qiáng)；可進(jìn)入腦組織，用于腦部疾病的治療；生產(chǎn)工藝相 對(duì)簡(jiǎn)單、成本較低；還可以避免大分子藥物能引起的不良反應(yīng)，市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊，是當(dāng)前PD-1/PD-L1抑制劑領(lǐng)域關(guān)注的一個(gè)重要方向。
兩款國(guó)產(chǎn)口服PD-L1小分子抑制劑
2020年4月13日，紅日藥業(yè)在ClinicalTrials.gov上登記啟動(dòng)了旗下在研小分子口服PD-L1抑制劑艾姆地芬（IMMH-010）治療晚期惡性實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)擬招募入組96例惡性實(shí)體瘤患者，主要目的是評(píng)估艾姆地芬在劑量分別為60、120、240、360mg治療惡性實(shí)體瘤的安全性和耐受性，確定艾姆地芬的最 大耐受劑量和II期推薦劑量，同時(shí)評(píng)估食物對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)影響。
艾姆地芬片是紅日藥業(yè)開(kāi)發(fā)的口服小分子PD-L1抑制劑，是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的口服PD-L1小分子抑制劑。
除了紅日藥業(yè)的艾姆地芬片之外，再極醫(yī)藥旗下在研的口服小分子PD-L1抑制劑MAX-10181于去年11月國(guó)內(nèi)遞交了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，同期正在澳洲進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)治療晚期實(shí)體瘤。
今年9月，再極醫(yī)藥啟動(dòng)了MAX-10181片在國(guó)內(nèi)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的招募工作，擬用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。據(jù)報(bào)道，MAX-10181可促使腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1蛋白形成二聚體，阻斷PD-L1與T細(xì)胞上PD-1的結(jié)合，最終阻止腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，喚醒患者自身的抗腫瘤效應(yīng)。
在2019年的AACR上，再極醫(yī)藥公布了其口服PD-L1抑制劑在人源化的腫瘤模型中與阿斯利康的PD-L1抗體藥物Durvalumab進(jìn)行頭對(duì)頭的比較數(shù)據(jù)，二者表現(xiàn)出了相同的MC38腫瘤抑制活性。同時(shí)，作為小分子化合物，MAX-10181還具有良好的透過(guò)血腦屏障的能力。
目前，國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1抑制劑細(xì)分市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)非常擁擠，圍繞單抗類(lèi)產(chǎn)品，為數(shù)眾多的制藥企業(yè)正在進(jìn)行上市申請(qǐng)及新適應(yīng)癥的布局。在這種背景之下，口服小分子PD-1/PD-L1抑制劑類(lèi)產(chǎn)品或可獨(dú)辟蹊徑，有望憑借比較優(yōu)勢(shì)獲得市場(chǎng)的青睞。
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