國(guó)產(chǎn)CD40單抗新進(jìn)展：百奧賽圖創(chuàng)新藥獲批臨床

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作者：小藥丸來(lái)源：CPhI制藥在線

2021-11-03

11月2日，百奧賽圖旗下在研創(chuàng)新藥物YH003的一項(xiàng)II期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，該藥物是一款抗CD40人源化單克隆抗體注射液。

國(guó)產(chǎn)CD40單抗新進(jìn)展

11月2日，百奧賽圖旗下在研創(chuàng)新藥物YH003的一項(xiàng)II期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，該藥物是一款抗CD40人源化單克隆抗體注射液。

激動(dòng)劑型的CD40單抗

CD40，也稱為TNFRSF5，是TNF受體超家族蛋白成員，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要免疫細(xì)胞通訊介質(zhì)，在多種細(xì)胞類型上均有表達(dá)，包括免疫細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞（APC）及一些腫瘤細(xì)胞。目前針對(duì)CD40的藥物研發(fā)類型可以分為激動(dòng)劑、拮抗劑，這兩類藥物可以分別應(yīng)對(duì)需要增強(qiáng)免疫活性的癌癥環(huán)境及需要抑制免疫系統(tǒng)的自身免疫疾病環(huán)境。

作為腫瘤免疫療法中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，CD40激動(dòng)劑由于能夠增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的激活和伴隨的腫瘤特異性T細(xì)胞啟動(dòng)，使得該靶點(diǎn)在癌癥免疫治療中具備了很大的開(kāi)發(fā)潛力。

YH003動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)表現(xiàn)不俗

YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動(dòng)型抗體，通過(guò)特異性結(jié)合CD40受體，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的活化，正向調(diào)控抗腫瘤T細(xì)胞的效應(yīng)活性。

據(jù)報(bào)道，在臨床前抗體篩選階段，百奧賽圖通過(guò)自主研發(fā)的CD40人源化小鼠上的腫瘤模型，快速在小鼠體內(nèi)篩選到完全抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)又沒(méi)有肝**等副作用的單克隆抗體。

無(wú)論是單藥治療還是與抗PD-1單抗藥物聯(lián)合使用，YH003在小鼠體內(nèi)對(duì)多種腫瘤模型都表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤效果。此外，小鼠的藥效學(xué)研究還表明，YH003顯著增加了腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞中的抗腫瘤T細(xì)胞的比例，且安全性良好。

國(guó)際多中心II期臨床研究

據(jù)悉，此次獲批在中國(guó)開(kāi)展的II期、國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽研究擬考察YH003聯(lián)合特瑞普利注射液的安全性和有效性，治療的適應(yīng)癥為不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和胰腺導(dǎo)管腺癌，這是YH003繼美國(guó)FDA和澳大利亞批準(zhǔn)之后，又獲得的一項(xiàng)重大進(jìn)展。

此前，該試驗(yàn)已獲得澳大利亞監(jiān)管機(jī)構(gòu)及醫(yī)院倫理以及美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并且進(jìn)展順利，梅奧中心正在啟動(dòng)同時(shí)參加此項(xiàng)試驗(yàn)兩個(gè)適應(yīng)癥的過(guò)程中。YH003在澳洲開(kāi)展的I期劑量遞增研究，共入組20例受試者，目前已完成所有劑量組的DLT評(píng)估，受試者未出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)。

潛在廣泛的適應(yīng)癥

CD40在體內(nèi)廣泛表達(dá)，參與了多種自身免疫性疾病，基于CD40抗體研究的適應(yīng)癥涉及到了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、炎癥性腸炎、自身免疫性皮膚病及多發(fā)性硬化癥等；然而，同樣由于CD40在體內(nèi)的廣泛性表達(dá)，選擇性低的抗體藥物容易導(dǎo)致副反應(yīng)的產(chǎn)生，限制了抗體的臨床應(yīng)用，比如產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放綜合征及肝**等。全球已經(jīng)有多款在研CD40抗體藥物處于開(kāi)發(fā)階段，多適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)是其明顯特點(diǎn)。

諾華旗下的IgG1 Fc段修飾的單克隆抗體Iscalimab曾用于多項(xiàng)自身免疫性疾病的開(kāi)發(fā)，適應(yīng)癥涉及到狼瘡腎炎、干燥綜合征、肝臟移植排斥及I型糖尿病等。然而，今年9月初，Iscalimab用于腎移植患者II期CIRRUS-1研究的中期數(shù)據(jù)披露之后，諾華已決定終止該項(xiàng)研究。

2020年10月中旬，Apexigen旗下的CD40靶向單克隆抗體APX005M獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于食道和胃食管連接癌（GEJ）及胰腺癌的治療，APX005M的開(kāi)發(fā)潛力值得期待。

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