10 月 26 日，CDE 官方網(wǎng)站顯示，百濟神州的 BTK 靶向降解劑 BGB-16673 在國內(nèi)遞交臨床申請并獲受理，這是百濟神州首 個進臨床階段的 PROTAC 項目。據(jù)悉，BGB-16673基于BTK抑制劑澤布替尼，E3連接酶的配體是來那度胺及其類似物，有望克服現(xiàn)有 BTK 抑制劑類藥物存在的 C481S 耐藥問題。
藥物靶向治療的新方向
蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）是一種異雙功能分子，分子的一端連接結(jié)合靶蛋白的配體，一端連接E3連接酶的配體，中間通過合適的Linker相連，這些部件形成的三元復合物結(jié)構(gòu)可以給體內(nèi)的靶蛋白打上泛素化的標簽，泛素化的蛋白進而被細胞內(nèi)的蛋白酶體26S識別并降解，實現(xiàn)靶向治療的作用。
值得關注的是，傳統(tǒng)的小分子和抗體等都是通過“占據(jù)驅(qū)動”的作用模式抑制靶蛋白的功能發(fā)揮治療疾病的作用，這種作用模式需要抑制劑或單抗具備較高的濃度才能夠占據(jù)靶點的活性位點，阻斷下游信號通路的轉(zhuǎn)導；而PROTAC類藥物是通過介導致病靶蛋白降解發(fā)揮作用，其優(yōu)點是可以有效地抑制目標蛋白，又可以快速降解清除。PROTAC技術重定義了小分子藥物，開辟了藥物靶向治療的新方向，是目前新藥開發(fā)中最 具潛力的品種之一。
從理論上來講，PROTAC只需要催化量的藥物劑量，就可以降解細胞內(nèi)幾乎所有的蛋白質(zhì)（包括膜蛋白），因此這類療法具有較高的安全性、耐藥性和廣闊的應用前景。
不過，PROTAC類藥物的不足之處在于藥物的高分子量導致其水溶性、口服吸收和透膜性都較差，其次藥物的化學合成成本較高。
國外布局PROTAC的代表公司
2013年創(chuàng)立的Arvinas公司是最早布局PROTAC的公司之一，開發(fā)的蛋白降解技術主要用于腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的治療，目前進展最快的兩款在研藥物ARV-110和ARV-471，也是目前全球PROTAC新藥開發(fā)領域的明星在研藥物。
ARV-110是Arvinas公司開發(fā)的一種First In ClassPROTAC蛋白降解劑，每日口服1次，能夠選擇性靶向和降解雄激素受體(AR)蛋白，擬開發(fā)用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。ARV-471是一款潛在Best In Class靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解劑，擬開發(fā)用于治療ER陽性HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
就在今年7月下旬，輝瑞與Arvinas就ARV-471達成了共同開發(fā)并商業(yè)化的合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議的約定，Arvinas公司將獲得輝瑞6.5億美元的前期付款以及約為14億美元的里程碑付款，此外，輝瑞還將對Arvinas進行3.5億美元的股權投資。
本土制藥企業(yè)布局PROTAC新藥的一線梯隊
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)已經(jīng)對PROTAC技術進行布局的制藥企業(yè)數(shù)量超過了20家，海思科、百濟神州旗下在研的PROTAC已進入了臨床階段，開拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥旗下在研的同類產(chǎn)品正處于臨床申請階段。
海思科具有比較完善的PROTAC平臺，用以開發(fā)針對腫瘤和自身免疫性疾病的高選擇性且口服有效的蛋白降解藥物，旗下HSK29116于2021年1月獲批臨床，4月啟動臨床，是國內(nèi)首 個進入臨床的PROTAC藥物。
今年8月中旬，百濟神州在ClinicalTrials.gov上登記了一項BTK降解劑BGB-16673的臨床試驗，基于百濟神州旗下的的 CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound Platform）技術平臺，擬開發(fā)的適應癥涉及到B細胞惡性腫瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥。這是百濟神州首 個進入臨床階段的PROTAC項目，也是國內(nèi)第二款進入臨床試驗的 BTK 靶向降解劑。此次，百濟神州國內(nèi)申請了BGB-16673的臨床試驗并獲得受理，即將開啟這款在研新藥的國內(nèi)臨床試驗。
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