金妥利珠單抗注射液獲FDA孤兒藥資格國產(chǎn)在研CD47抗體新進展

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2021-10-18

10月14日，國內(nèi)又一家制藥企業(yè)傳來了好消息，金賽藥業(yè)旗下在研的金妥利珠單抗注射液（Gentulizumab）獲得了美國FDA授予孤兒藥資格，擬用于急性髓系白血?。ˋML）的治療。

金妥利珠單抗注射液獲FDA孤兒藥資格

10月14日，國內(nèi)又一家制藥企業(yè)傳來了好消息，金賽藥業(yè)旗下在研的金妥利珠單抗注射液（Gentulizumab）獲得了美國FDA授予孤兒藥資格，擬用于急性髓系白血病（AML）的治療。公開資料顯示，金妥利珠單抗是一款靶向CD47的人源化單克隆抗體，目前正在中國和美國開展臨床研究。

此次，金賽藥業(yè)金妥利珠單抗獲得FDA授予治療急性髓系白血病的孤兒藥資格，未來該藥物在美國的后續(xù)研發(fā)及商業(yè)化開展等方面將享受到相關(guān)的政策支持，包括獲得研發(fā)資助、享有臨床試驗費用稅收及上市申請費用的等，特別是批準上市后可獲得美國市場7年獨占權(quán)。這是國產(chǎn)在研CD47抗體藥物獲得了又一項重要進展。

金妥利珠單抗中美兩地的臨床試驗

金妥利珠單抗注射液于2020年12月在美國獲批臨床，擬開發(fā)用于進展期血液系統(tǒng)惡性腫瘤（急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征）的治療。

根據(jù)國內(nèi)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的信息，目前金妥利珠單抗正在開展兩項Ⅰa期臨床試驗，分別用于晚期惡性實體瘤和淋巴瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究。

熱門靶點

CD47是一種廣泛表達于多種癌細胞表面的糖蛋白，在多種癌細胞中都存在過度表達現(xiàn)象。在體內(nèi)，腫瘤細胞免疫逃逸的一個關(guān)鍵機制是通過過度表達免疫抑制信號分子CD47，過表達了CD47的細胞就好像貼了一個“別吃我”的標簽，阻止體內(nèi)巨噬細胞吞噬作用的發(fā)揮。

研究發(fā)現(xiàn)，CD47抗體可以阻斷CD47的結(jié)合能力，使得巨噬細胞能夠正常識別出腫瘤細胞，進而發(fā)揮吞噬、消滅的功能。這類潛在的抗體類藥物既可以單藥靶向治療，又可以與其他免疫療法聯(lián)合使用，是目前最有開發(fā)前景的熱門腫瘤免疫靶點之一，在實體瘤及血液瘤的治療領(lǐng)域均有不錯的應(yīng)用潛力。

開發(fā)難度高

值得注意的是，CD47除了在腫瘤表面有廣泛分布之外，還在人體紅細胞表面廣泛表達。鑒于此，靶向CD47的抗體類藥物需要具備準確識別出腫瘤細胞、人體紅細胞的能力，然后高度選擇性地與腫瘤細胞結(jié)合，否則CD47抗體在發(fā)揮阻斷作用的同時將會使得紅細胞暴露在巨噬細胞的吞噬作用的威脅之下，進而引發(fā)溶血性貧血。因此，基于CD47靶點的抗體藥物開發(fā)難度高，前期的抗體設(shè)計顯得尤為重要。

在挑戰(zhàn)上述這一難題時，Tioma、新基制藥等公司先后折戟。2017年底，Tioma終止了旗下CD47單抗Ti-061在歐洲的一項實體瘤臨床試驗；2018年底，新基制藥也中止了其CD47單抗CC-90002的臨床試驗，原計劃該抗體藥物將用于急性髓性白血病和高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征的治療。

從目前開發(fā)適應(yīng)癥的布局來看，針對CD47抗體的開發(fā)覆蓋了實體瘤及血液瘤。已有的臨床結(jié)果表明，CD47抗體單藥用于實體瘤的藥效相對一般，聯(lián)合用藥是未來的一個重要開發(fā)策略，而用于血液瘤的治療領(lǐng)域則有望率先取得突破。

國產(chǎn)CD47抗體在研藥物代表

截至目前，全球尚無CD47抗體類產(chǎn)品上市，進度最快的在研產(chǎn)品處于Ⅲ期臨床階段。據(jù)報道，圍繞CD47靶點，全球已布局了在研藥物的制藥企業(yè)超過了20家，藥物類型涉及到單抗、雙特異性抗體等。國產(chǎn)制藥團隊包括了信達生物、天境生物、中山康方生物、再鼎醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、上海津曼特生物、宜明昂科等在內(nèi)的多家制藥企業(yè)，已經(jīng)開展/申報了CD47抗體產(chǎn)品的臨床試驗。

比較而言，國產(chǎn)在研CD47抗體類產(chǎn)品與國外的差距較小，且部分制藥企業(yè)表現(xiàn)優(yōu)秀，值得行業(yè)內(nèi)的期待。

在藥物的開發(fā)進度方面，信達生物居于國內(nèi)制藥企業(yè)的領(lǐng)先地位，旗下在研的CD47單抗IBI188目前處于Ⅲ期臨床階段，擬用于治療非霍奇金淋巴瘤，另外一款基于CD47及PD-L1兩個靶點的雙特異性抗體已開始臨床。

天境生物在中國正式啟動一項國際多中心試驗來佐利單抗與利妥昔單抗聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期多中心擴展研究，旨在評估來佐利單抗與利妥昔單抗聯(lián)合治療淋巴瘤的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，并確定Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量。目前，該研究已完成首例患者給藥，患者招募預(yù)計將于未來數(shù)月內(nèi)全部完成。去年9月初，天境生物與艾伯維就來佐利單抗達成了一項交易額近30億美元的合作，后者將獲得來佐利單抗在大中華區(qū)以外的國家及地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的許可權(quán)。

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