Moderna“亮家底”：除了新冠**，mRNA技術(shù)未來(lái)看什么？

       新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，mRNA**表現(xiàn)出了相較于其他類型**更優(yōu)的保護(hù)率水平。其中，致力于開(kāi)發(fā)mRNA藥物的Moderna憑借新冠**的成功，成為新的制藥巨頭公司。

       在新冠**大獲成功后，市場(chǎng)也在不斷追問(wèn)，mRNA技術(shù)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)如何，能否打開(kāi)新冠**以外的空間？9月9日，致力于開(kāi)發(fā)基于mRNA技術(shù)的**和療法的Moderna公司召開(kāi)了一年一度的研發(fā)日活動(dòng)，在基于mRNA的新冠**開(kāi)發(fā)成功之后，mRNA技術(shù)的下一步應(yīng)用走向何方是人們關(guān)注的問(wèn)題。在研發(fā)日活動(dòng)上，Moderna介紹了該公司的研發(fā)管線在傳染病**、抗癌療法、罕見(jiàn)病療法等領(lǐng)域的最新進(jìn)展。

       目前，Moderna已經(jīng)在mRNA構(gòu)建、藥物遞送系統(tǒng)、制造工藝三方面形成領(lǐng) 先優(yōu)勢(shì)。基于已經(jīng)取得的產(chǎn)品和商業(yè)化成功、領(lǐng) 先的mRNA技術(shù)平臺(tái)，Moderna認(rèn)為有望將mRNA技術(shù)應(yīng)用于更多疾病領(lǐng)域，有潛力給公司帶來(lái)未來(lái)10年10倍成長(zhǎng)空間。

       Moderna公司的研發(fā)管線中目前擁有37個(gè)在研項(xiàng)目，涉及的治療領(lǐng)域包括傳染病、腫瘤學(xué)、心血管疾病、罕見(jiàn)病和自身免疫性疾病。該公司將已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的在研療法劃分為不同的治療模式（modality），包括預(yù)防性**、全身性分泌或細(xì)胞表面蛋白療法、癌癥**、腫瘤內(nèi)免疫療法、局部再生療法、和全身性細(xì)胞內(nèi)療法。

       Moderna在研項(xiàng)目（來(lái)源：Moderna公司官網(wǎng)）

       傳染病**

       在傳染病**的開(kāi)發(fā)方面，Moderna的愿景是開(kāi)發(fā)一種泛呼吸道疾病**。mRNA技術(shù)的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于可以編碼多個(gè)抗原，可能通過(guò)每年接種增強(qiáng)**，預(yù)防威脅從小孩到老人不同年齡段人群的多種呼吸道疾病。

       泛呼吸道疾病**開(kāi)發(fā)策略（來(lái)源：Moderna官網(wǎng)）

       COVID-19**

       mRNA-1273是Moderna開(kāi)發(fā)的第2款針對(duì)COVID-19感染的預(yù)防性**。2020年11月，初步數(shù)據(jù)分析表明mRNA-1273的保護(hù)率達(dá)到94%，12月獲得FDA緊急使用授權(quán)（EUA）；2021年7月，最終數(shù)據(jù)分析mRNA-1273保護(hù)率為93%， Moderna已于8月向FDA遞交BLA申請(qǐng)。真實(shí)世界研究顯示：mRNA-1273對(duì)Delta突變株感染的保護(hù)率達(dá)到79%，接種第二針booster后保護(hù)率達(dá)到84.8%。在血液病、實(shí)體器官移植和腎透析等難以治療的患者群體中，mRNA-1273也可引起高水平的免疫應(yīng)答。Moderna同時(shí)在開(kāi)發(fā)應(yīng)對(duì)未來(lái)變異病毒株的多價(jià)**：mRNA-1273.211和mRNA-1273.213。

       流感**

       mRNA**較傳統(tǒng)**的優(yōu)點(diǎn)包括：（1）更好的療效；（2）更快的生產(chǎn)速度，能夠快速應(yīng)對(duì)菌株變化。mRNA-1010為4價(jià)季節(jié)性流感**，針對(duì)甲型H1N1流感、H3N2流感等WHO建議的毒株。該產(chǎn)品目前已完成I期受試者入組。mRNA-1020和mRNA-1030屬于下一代流感**，目的是添加其他抗原，如神經(jīng)氨酸酶，從而能更靈活地針對(duì)正在傳播的毒株和頻繁突變毒株。

       呼吸道合胞病毒**

       呼吸道合胞病毒（RSV）是在兒童和老年人中導(dǎo)致呼吸道疾病的首要原因之一。mRNA-1345是編碼RSV F糖蛋白的mRNA**，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒mRNA遞送系統(tǒng)輸送至體內(nèi)。Ⅰ期中期數(shù)據(jù)顯示：成人單次接種50μg或100μg mRNA-1345耐受性良好 。接種mRNA-1345一個(gè)月后將針對(duì)RSV-A或RAV-B的中和抗體的平均滴度分別提高20.5倍和11.7倍。

       mRNA-1345在年輕人中的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（來(lái)源：Moderna官網(wǎng)）

       Moderna預(yù)計(jì)將在2021年底之前啟動(dòng)全球性II/III期臨床試驗(yàn)，將在受RSV影響的地區(qū)檢驗(yàn)這一**預(yù)防RSV的安全性和效力。

       聯(lián)苗

       Moderna在研發(fā)日上宣布了兩款新組合**產(chǎn)品。mRNA-1073將編碼新冠病毒刺突蛋白和流感病毒的血凝素糖蛋白，旨在同時(shí)預(yù)防COVID-19和流感。mRNA-1365將編碼RSV的融合前F糖蛋白和人類偏肺病毒（hMPV）F蛋白。這兩款在研產(chǎn)品有望近期進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

       聯(lián)苗研發(fā)進(jìn)展（來(lái)源：Moderna官網(wǎng)）

       癌癥**

       mRNA-4157可編碼腫瘤細(xì)胞中因基因突變產(chǎn)生的腫瘤新抗原，這種新抗原可被T細(xì)胞識(shí)別，激活免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞。因此與檢查點(diǎn)抑制劑具有潛在協(xié)同作用。Moderna和默沙東正在開(kāi)發(fā)mRNA-4157單獨(dú)或聯(lián)合帕博利珠單抗在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤患者中的療效。此前mRNA-4157在聯(lián)合帕博利珠單抗治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的 I 期研究中已顯示出積極早期數(shù)據(jù)，ORR為50%，DCR為90%。

       mRNA-4157臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（來(lái)源：Moderna官網(wǎng)）

       心血管疾病

       在治療心血管疾病方面，Moderna與阿斯利康（AstraZeneca）合作開(kāi)發(fā)的AZD8601是一款編碼VEGF-A的mRNA療法。冠狀動(dòng)脈疾病是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，由于血管的阻塞導(dǎo)致對(duì)心肌的供血不足，產(chǎn)生心臟病發(fā)作或者心力衰竭。VEGF-A具有促進(jìn)血管增生的功能，AZD8601的治療策略是通過(guò)在局部誘導(dǎo)VEGF-A蛋白的表達(dá)，促進(jìn)支配供血不足的心肌區(qū)域的新血管再生，從而改善心臟功能，減少心臟損傷。

       在I期臨床試驗(yàn)中，AZD8601表現(xiàn)出良好的安全性，并且皮內(nèi)注射AZD8601在提高局部VEGF-A蛋白表達(dá)水平的同時(shí)，暫時(shí)提高了皮膚血流，表現(xiàn)出促進(jìn)血管再生的潛力。

       AZD8601的Ⅱa期臨床試驗(yàn)已在歐洲多中心開(kāi)展，將在11例選擇進(jìn)行心臟搭橋手術(shù)的患者中評(píng)估AZD8601的安全性和有效性。

       mRNA編碼的基因編輯酶療法

       除了已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的治療模式，Moderna還在探索mRNA技術(shù)的其它應(yīng)用。該公司成立了Moderna Genomics，其愿景是利用Moderna在mRNA和脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)方面的專長(zhǎng)，進(jìn)行大型、復(fù)雜的基因組編輯。

       目前Moderna管線中包含4款基于mRNA編碼的基因編輯酶療法用于治療罕見(jiàn)病，包括丙酸血癥（PA）、甲基丙二酸血癥（MMA）、糖原貯積病（GSD1α）和苯丙酮尿癥（PKU）。

       丙酸血癥（PA）是有機(jī)酸代謝障礙的罕見(jiàn)病，致死率高，目前尚無(wú)治療藥物上市。RNA-3927是一款治療PA的mRNA藥物，可編碼患者體內(nèi)缺失的關(guān)鍵酶-丙酰輔酶A羧化酶，緩解患者的代謝異常。mRNA-3927目前正在開(kāi)展Ⅰ/Ⅱ臨床研究以評(píng)估該藥物治療1歲以上PA患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及疾病biomarker的變化。

       Moderna作為一家初創(chuàng)技術(shù)平臺(tái)企業(yè)，致力于以modified mRNA技術(shù)為基礎(chǔ)的藥物研發(fā)。公司創(chuàng)立的出發(fā)點(diǎn)是解決蛋白質(zhì)藥物生產(chǎn)中周期長(zhǎng)、成本高、質(zhì)量控制復(fù)雜等問(wèn)題，期望用體外生化手段生產(chǎn)出制造蛋白質(zhì)的mRNA模板，利用人體做為活動(dòng)的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠，為蛋白質(zhì)藥物為基礎(chǔ)的治療方式帶來(lái)革命性的變革。

       Moderna不斷完善技術(shù)體系，在mRNA化學(xué)修飾、二級(jí)結(jié)構(gòu)模擬優(yōu)化、工業(yè)化生產(chǎn)體系、藥物遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)、質(zhì)量控制、臨床開(kāi)發(fā)等各個(gè)基礎(chǔ)技術(shù)體系方面都完成了從科學(xué)設(shè)想到產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)的成功轉(zhuǎn)化，并通過(guò)和Merck、AstraZeneca、Alexion、Vertex等大中型藥企的項(xiàng)目合作，在**、融合蛋白、治療性抗體、重組酶等方面不斷驗(yàn)證、提高自身的技術(shù)能力。

       也正是通過(guò)這些項(xiàng)目合作，不斷把mRNA藥物技術(shù)向傳染性疾病、腫瘤、心血管疾病、代謝病、罕見(jiàn)病等醫(yī)藥領(lǐng)域拓展，完成技術(shù)平臺(tái)的價(jià)值變現(xiàn)。正是技術(shù)體系的不斷完善成熟，讓Moderna逐步成為明星生物技術(shù)公司，是近年來(lái)幾家不多的在IPO之前已經(jīng)估值超50億美元的生物技術(shù)初創(chuàng)公司之一。

       參考：Moderna Annual R&D Day.