BMS、武田均折戟，外周T細(xì)胞淋巴瘤治療路在何方？

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作者：葉楓紅來(lái)源：葉楓紅

2021-08-13

近日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布，從美國(guó)市場(chǎng)上撤回羅米地辛用于治療外周T細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL)的適應(yīng)癥。此決定基于一項(xiàng)驗(yàn)證性III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。

近日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布，從美國(guó)市場(chǎng)上撤回羅米地辛用于治療外周T細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL)的適應(yīng)癥。此決定基于一項(xiàng)驗(yàn)證性III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。

羅米地辛是一款組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)抑制劑，通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶的活性，提高組蛋白的乙酰化水平引發(fā)染色質(zhì)重塑，由此產(chǎn)生對(duì)于腫瘤發(fā)生的多條信號(hào)通路基因表達(dá)的改變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、分化及凋亡。由Clegene（新基）公司研發(fā)。分別于2009年和2011年被FDA批準(zhǔn)用于已接受過(guò)至少一次系統(tǒng)治療的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）和PTCL患者。

隨后，BMS開展了一項(xiàng)驗(yàn)證性III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估羅米地辛+CHOP（Ro-CHOP）與 CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）在一線治療PTCL 患者中的療效，但未達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期的主要療效終點(diǎn)。根據(jù)此結(jié)果，BMS決定撤回該適應(yīng)癥。

不僅是BMS，早在2015年，武田制藥也折戟于PTCL的治療。2015年，武田淋巴瘤藥物alisertib臨床Ⅲ期試驗(yàn)以失敗告終。Alisertib是一種激酶抑制劑，旨在停止癌細(xì)胞增殖。武田針對(duì)這款藥物觀察其與標(biāo)準(zhǔn)治療相比是否可以明顯延長(zhǎng)PTCL患者的無(wú)進(jìn)展生存期，獲得該Ⅲ期試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)之后，武田認(rèn)為alisertib不太可能達(dá)到其主要目標(biāo)，從而在經(jīng)過(guò)數(shù)年的開發(fā)之后中止這一項(xiàng)目。

PTCL治療棘手

PTCL是一組起源于胸腺后T淋巴細(xì)胞或成熟NK細(xì)胞異質(zhì)性疾病。據(jù)估計(jì)，我國(guó)PTCL每年新增患者大約為1.31~1.57萬(wàn)人。PTCL具有高度侵襲性、表現(xiàn)復(fù)雜、進(jìn)展迅速、預(yù)后不佳等特點(diǎn)，迄今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前一線治療方案為CHOP或CHOP樣方案，但療效欠佳。多數(shù)患者在一線治療1年后復(fù)發(fā)，5年生存率僅為30%左右，存在巨大的未滿足治療需求。

PTCL值得期待的治療藥物

Darinaparsin

Darinaparsin是一種具有抗癌活性的有機(jī)砷化合物，被開發(fā)用于治療多種血液癌癥和實(shí)體瘤。它的潛在作用機(jī)制包括擾亂細(xì)胞線粒體功能，增加產(chǎn)生活性氧，和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。它被認(rèn)為可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡達(dá)到抗癌治療效果。

6月30日，日本Solasia Pharma公司宣布，已經(jīng)向日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）提交了其在研藥物darinaparsin的新藥申請(qǐng)（NDA），用于治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL。這是darinaparsin在全球范圍內(nèi)的首個(gè)新藥申請(qǐng)。

DZD4205

DZD4205是一款高選擇性JAK1抑制劑，由迪哲醫(yī)藥研發(fā)。JAK/STAT信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。PTCL的發(fā)生與多種分子信號(hào)通路異常有關(guān)，常見JAK/STAT信號(hào)通路的激活。

DZD4205在復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者中顯現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。I期研究結(jié)果顯示，經(jīng)150 mg/d的DZD4205治療的有效率為42%，21%的患者經(jīng)過(guò)治療后獲得完全緩解。目前迪哲醫(yī)藥已啟動(dòng)針對(duì)復(fù)發(fā)難治性PTCL的國(guó)際多中心II期單臂關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。

PTCL作為T細(xì)胞淋巴瘤的一種亞型，相對(duì)其他亞型發(fā)病率較高，尚未確立PTCL的標(biāo)準(zhǔn)治療，由于PTCL的預(yù)后較差且治療困難，因此存在高度未滿足醫(yī)療需求。以上介紹的兩款新藥具有獨(dú)特的作用機(jī)制，有望成為復(fù)發(fā)或難治性PTCL的新治療選擇。期待這兩款藥物臨床試驗(yàn)順利，早日獲批，造福廣大惡性淋巴瘤患者。

參考來(lái)源：

1.DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210105-00004.

2.Solasia Announces Submission of New Drug Application for Anti-cancer Drug DARINAPARSIN for Peripheral T-Cell Lymphoma in Japan. Retrieved June 30, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210630005395/en/.

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