FDA批準阿爾茨海默病新藥aducanumab上市，卻導致三名專家辭職，這是為何？

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2021-06-16

6月7日，F(xiàn)DA宣布采用加速審批渠道批準了自2003年來第一個阿爾茨海默病新藥——Aducanumab（商品名：Aduhelm），這一藥物的批準不僅是阿爾茨海默病治療歷程中近20年來的一個超級重磅，更是引發(fā)了FDA藥物審批標準的重大爭議。

阿爾茨海默病

6月7日，F(xiàn)DA宣布采用加速審批渠道批準了自2003年來第一個阿爾茨海默病新藥——Aducanumab（商品名：Aduhelm），這一藥物的批準不僅是阿爾茨海默病治療歷程中近20年來的一個超級重磅，更是引發(fā)了FDA藥物審批標準的重大爭議^[1]。

目前，F(xiàn)DA的這一決定已經(jīng)導致了三位FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會專家辭職，分別是華盛頓大學的Joel Perlmutter、梅奧醫(yī)學中心的David Knopman，以及哈佛大學的Aaron Kesselhein。Aaron Kesselhein甚至稱這是美國近期最糟糕的藥物批準決定。

AD疾病簡介

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）俗稱“老年癡呆”，是一種進行性的神經(jīng)疾病，損害思維、記憶和獨立性，導致過早死亡。目前，該疾病無法制止，延遲或預防，并且是日益嚴重的全球性健康危機，影響著該疾病患者及其家人。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全世界有超過5000萬的癡呆患者，而且這個數(shù)字還將繼續(xù)增長，預計到2050年將達到1.5億人。每3秒就全球就有1人罹患阿爾茨海默癥。在美國，阿爾茨海默病已成為第六大死亡原因；而在中國，阿爾茨海默病患者約有1000萬。

目前對阿爾茨海默病的發(fā)病原因及發(fā)生機制尚不十分明確，比較公認的阿爾茨海默病的發(fā)病機制包括：Aβ的神經(jīng)**機制；Tau蛋白過磷酸化機制；基因突變機制；膽堿能神經(jīng)元損傷機制；興奮性氨基酸**機制；神經(jīng)細胞鈣平衡失調(diào)機制；高膽固醇機制。

目前，大多數(shù)藥物的研發(fā)方向都是針對β類淀粉蛋白（Aβ）斑塊的沉積，但基本全軍覆沒，而Aducanumab的獲批為這個靶點的復活和阿爾茨海默病的攻克帶來了新希望。

Aducanumab獲批引發(fā)爭議的原因

Aducanumab是一種高親和力、靶向-Aβ構(gòu)象表位的全人IgG1單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。2007年11月渤健從Neurimmune獲得aducanumab的研發(fā)許可。自2017年10月起渤健和衛(wèi)材在全球合作開發(fā)和商業(yè)化aducanumab。

Aducanumab之所以爭議不斷，主要集中在兩個方面：

爭議之一：兩項關鍵III期臨床試驗結(jié)果不一致

在Aducanumab獲批之前，曾啟動過兩項至關重要的III期臨床試驗：分別為 EMERGE 和 ENGAGE。三名專家曾聯(lián)合于JAMA上發(fā)表觀點性文章，對Aducanumab進行評估[2]，簡單來說就是在EMERGE研究中，大劑量使用Aducanumab的患者其認知功能較安慰劑組表現(xiàn)更好，也就是出現(xiàn)了陽性結(jié)果。但是，在ENGAGE研究中，沒有觀察到這種差異性。在EMERGE臨床試驗中，接受高劑量aducanumab治療的患者組，衡量認知能力的CDR-SB評分降低22%（評分降低意味著疾病癥狀惡化速度減緩），而在ENGAGE臨床試驗中，同樣接受高劑量aducanumab治療的患者組CDR-SB評分反而升高了2%。

對于這兩項截然相反的試驗結(jié)果，公司無法給出令人信服的解釋。而且，從渤健公布的詳細數(shù)據(jù)來看，接受高劑量aducanumab治療的患者中，~35%的患者出現(xiàn)藥物相關的大腦水腫，~18%到22.7%的患者出現(xiàn)藥物相關的微出血。

基于其療效的不確定性和潛在的安全隱患，在渤健和衛(wèi)材提交aducanumab的上市申請之后，在由FDA組織的專家委員會中，幾乎所有的專家都對aducanumab投出了反對票，認為沒有充分證據(jù)證明這款藥物治療阿爾茨海默病的有效性。

爭議之二：目前研究學者們對解決了β-淀粉樣蛋白的沉積就能治愈阿爾茨海默病這一觀點存在質(zhì)疑。基于AD患者腦部β-淀粉樣蛋白沉積的現(xiàn)象，研究者展開了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退卻沒有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。Aducanumab即是基于β-淀粉樣蛋白假說而開發(fā)研制的一種單克隆抗體藥物[3]。

針對 Aducanumab，F(xiàn)DA 選擇的就是“中樞神經(jīng)系統(tǒng) Aβ 負擔減少”作為存在合理因果關系的可能替代終點。需要注意的是，F(xiàn)DA本次批準Aducanumab并非完全無條件，而是需要進行“第四階段”臨床研究。對此，F(xiàn)DA表示，渤健需要繼續(xù)進行以實際臨床療效（即改善患者認知功能）為重點的新臨床試驗。如果這個被稱作第四階段的臨床試驗未能證明該藥物的臨床獲益，F(xiàn)DA 有權(quán)撤銷批準。但是在驗證性試驗進行期間，渤健仍然可以出售Aducanumab。

FDA為何要力排眾議加速批準Aducanumab？

截止目前，阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機制尚未明確，現(xiàn)階段藥物研發(fā)都是基于各種假說理論，包括Aβ-淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥、顱腦外傷等等，成功率只有 2.7%，低于新藥研發(fā)領域的平均成功率。進入21世紀以來，已有超過320項臨床試驗宣告失敗，這成為無數(shù)藥企的“滑鐵盧”?？v然許多藥企前赴后繼奔向阿爾茨海默病領域，但最后大部分均以失敗告終。阿爾茨海默病儼然已成為藥物研發(fā)的重災區(qū)。

另一方面，全球目前至少有5000萬阿爾茨海默病患者，到2050年，這個數(shù)字預計將達到1.5億左右。2018年全球治療及照料費用已達萬億美元，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。許多患者到疾病后期都要遭受情感和身體上的雙重痛苦，而且這種痛苦是漫長而巨大的，而目前臨床上阿爾茨海默病可使用藥物并不多，對病癥的改善也十分有限。Aducanumab的獲批，將為病患及其家屬帶來新的希望。

獲批只是第一步，能否讓臨床的醫(yī)生和患者信服，才是藥物最終是否成功的關鍵。若干年后回看Aducanumab，或許它不會有最好的臨床療效，沒有最大的市場份額，但不管怎樣，它依然會是AD戰(zhàn)役的里程碑。

參考來源：

1. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease；

2. Alexander G C, Emerson S, Kesselheim A S. Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility[J]. JAMA, 2021, 325(17): 1717-1718.

3. Biogen-Global Alzheimer’s Platform Foundation Webinar Aducanumab Data Review.

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