兒童口服給藥固體新劑型應(yīng)用現(xiàn)狀

       近年來，我國逐漸開始重視兒童藥的發(fā)展，2011年發(fā)表《中國兒童發(fā)展綱要(2011-2020年)， 2013 年頒布《中國國家處方集•兒童版》，同年在原國家食品藥品監(jiān)督管理局( SFDA) 發(fā)布的《關(guān)于深化藥品審評審批改革進(jìn)一步鼓勵創(chuàng)新的意見》中鼓勵生產(chǎn)企業(yè)積極研發(fā)仿制藥的兒童專用規(guī)格和劑型，2014 年，六部委聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，SFDA 于同年發(fā)布了《兒科人群藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，2016 年 2 月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局( CFDA) 出臺《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》， 規(guī)定對有明顯臨床優(yōu)勢的兒童用藥予以優(yōu)先審評。2018年，將 22種臨床急需、療效確切的兒童用藥納入《國家基本藥物目錄》（2018年版）新增品種，更加全面地覆蓋了兒童臨床主要疾病病種。2020 年 6 月 12 日，我國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，填補(bǔ)了我國兒童用藥藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則的空白，為兒童藥物的開發(fā)提供了有效的技術(shù)支持和理論指導(dǎo)。2020年8月31日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心為使 ICH E11（R1）指南能夠更好地在我國落地實施，幫助藥物研發(fā)者和臨床研究者更好地理解《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用，發(fā)布了《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

       隨著經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展與生活質(zhì)量的提高，研制出適宜兒童生理狀況、方便兒童服用的藥物越來越受到關(guān)注。與成人不同的是 6 歲以下的兒童由于難以吞咽片劑和膠囊，液體制劑是目前臨床上兒童常用的口服給藥劑型。但液體制劑存在潛在不穩(wěn)定性、貯存包裝不方便、給藥劑量不準(zhǔn)確等缺陷。為突破兒童藥物劑型匱乏的局限和目前臨床用藥的瓶頸，2008 年，世界衛(wèi)生組織( WHO) 在兒童劑型非正式專家會議上提出應(yīng)優(yōu)先考慮微型固體制劑和崩解劑。從 2016 年到 2019 年，我國先后 3 次發(fā)布《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品建議清單》，在 3 次清單中口服固體制劑占 19%。2013 年版《中國國家處方集•兒童版》收錄的口服固體制劑中， 片劑占 68%，膠囊占 21% ，其次為顆粒劑和散劑。我國兒童口服固體制劑較為單一，大多為普通片，其次是分散片和緩釋片，其余類型的片劑僅占10% ，相對而言，國外已上市的兒童固體制劑的種類更為豐富。目前，研究較為廣泛的兒童口服固體制劑有多微粒制劑、口崩片、口服膜劑、咀嚼片、分散片和微片等。

       多微粒制劑系統(tǒng)

多微粒制劑系統(tǒng)是指將多個粒徑在 0.05～2 mm 的離散小球壓制成片劑或是包裹在膠囊里的給藥體系；對于不能吞咽膠囊的兒童，可以將膠囊掰開灑在蘋果醬上服用。該制劑通過將藥物涂布在惰性核上或與惰性材料一同制成小球，然后利用聚合物包衣使其具有特定的藥物釋放特性。惰性材料可以是糖球或纖維素，相比于傳統(tǒng)的糖球，纖維素制備的球體具有粒徑范圍較窄、高球型、高硬度、低濕性、表面積小等優(yōu)勢。包衣方式與包衣材料的選擇是影響藥物釋放模式的關(guān)鍵因素，對于需立即釋放的藥物，其包衣材料可選擇矯味劑，如Alkindi ®，該藥物最大粒徑在 0.8 mm 以下，即使是新生兒也能吞咽該制劑。

       新型多微粒制劑制備方式常應(yīng)用于兒童藥開發(fā)中，如直接將藥物溶解或分散在可凝膠化的高分子聚合物(如明膠) 中作為核心，半滲透性、水不溶性聚合物為含藥內(nèi)核的包衣材料。該釋藥機(jī)制不同于傳統(tǒng)方式，明膠與水接觸后逐漸溶脹，內(nèi)部壓力增大直至包衣層破裂，包衣層的破裂有利于藥物的釋放，并且由于高分子聚合物在與水接觸后，水化、解交聯(lián)、溶解緩慢，使其在包衣破裂的情況下仍能控制藥物的釋放。

       口崩片

       口崩片是指將藥片置于口腔后，在唾液下能迅速崩解( 30s～3 min) 釋放藥物形成混懸液或溶液，然后吞咽的片劑。崩解劑是該制劑中最重要的輔料，其可以是強(qiáng)崩解劑如羧甲基淀粉鈉 ( CMS-Na) 、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮( PVPP) 、交聯(lián)羧甲纖維素鈉( CCMC-Na) 、低取代羧丙纖維素( L-HPC) ；或泡騰劑，如檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉；或升華劑如碳酸氫銨；也可以混合使用不同類型的崩解劑。口崩片的制備方法通常為直接壓片或冷凍干燥，直接壓片是最為簡單有效的方法，因而應(yīng)用最為廣泛，而冷凍干燥可以將晶型藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形藥物，增加藥物的溶解度。緩控釋口崩片可通過多微粒型口崩片( MUP-ODTs) 、離子交換樹脂、納米粒等實現(xiàn)在口腔迅速崩解，吞咽后延遲或控釋釋藥 。

       口腔速溶膜劑

       口腔速溶膜劑( ODFs) 是指包含一種或多種活性藥物成分( APIs) 薄的、柔韌的、不易碎的聚合物薄膜，將其放在舌頭上，能在唾液中迅速崩解或溶解，然后吞咽進(jìn)入胃腸道。相比于口崩片的易脆性，ODFs 比較柔韌，且被吞咽或咀嚼的可能性低，便于年齡小的兒童服用。與口服液體制劑相比，ODFs 服用時幾乎不需要水，可提高用藥順應(yīng)性。此外，ODFs 能夠用剪刀準(zhǔn)確分割出任何合適的給藥劑量，適用于兒童的個體化治療， 越來越多的研究者開始探討在醫(yī)院臨時制作 ODFs 的 可 能性，但ODFs 的掩味難度增大。ODFs 最常用的制備方法為溶劑澆鑄法， 具有操作簡單、低成本的特點，此外還可通過靜電紡絲技術(shù)制備 ODFs， 藥物與聚合物溶液相混合，在強(qiáng)電場力作用下，克服聚合物的表面張力，形成亞微米級的聚合物纖維，納米纖維高表面積/體積比的特點能改善速溶膜劑載藥量低的缺陷。

       微片

       直徑不超過 3 mm 的微小片劑為微片，其可以與其他劑型聯(lián)合應(yīng)用，如口腔崩解微(ODMTs) 。研究表明在普通片、口崩片、微片、口崩微片中，ODMTs 服用時所需水量最少，最易于吞咽，該制劑將較適用于嬰兒。ODMTs 的制備選擇具有良好流動性、壓縮性、低口腔潤濕性的輔料直接壓片而成。在多微粒制劑系統(tǒng)中，核心可以是微片，也可以將不同釋放模式的微片或不同藥物的微片包裹在膠囊中或壓制成片形成多劑量給藥系統(tǒng)，與單劑量給藥系統(tǒng)相比具有減少局部刺激和個體間差異的優(yōu)勢。微片的多劑量給藥系統(tǒng)可實現(xiàn)藥物的脈沖釋放、雙峰釋放、胃腸道靶向釋放。盡管微片在給藥方式上優(yōu)于普通片劑，但目前批準(zhǔn)上市的兒童用微片很少。

       咀嚼片

       咀嚼片需要先在口中咀嚼，產(chǎn)生令人愉快的味覺后吞咽，而不是整片吞咽，這提高了藥物的吸收和兒童用藥的順應(yīng)性。為減少藥物在口中的苦味，可加入甜味劑，如麥芽糖與三氯蔗糖聯(lián)合掩味。咀嚼片的制備通常采用濕法制粒，可以將藥物與具有良好柔韌性以及延展性的聚合物混合后制粒，再與填充劑、矯味劑等輔料混合制粒， 最后壓片制得緩控釋型咀嚼片。

       藥用口香糖( MCGs)

       MCGs 是指以口香糖為主要物質(zhì)的固體單劑量制劑，通過咀嚼緩慢穩(wěn)定地釋放藥物，可定位治療口腔疾病或經(jīng)口腔黏膜發(fā)揮全身作用。由兩相組成，即含非咀嚼性成分的水溶性連續(xù)相和以咀嚼性成分為主的水不溶性非連續(xù)相， 其具體組成成分包括水不溶性非連續(xù)性相的彈性體 、防黏劑 、彈性體溶劑、乳化劑 、蠟類、增塑劑和填充劑以及 水溶性連續(xù)相的甜味劑 和香精 。研究發(fā)現(xiàn)，海藻酸-淀粉微囊化后的含藥微粒再經(jīng)殼聚糖包衣，可實現(xiàn)藥物從 MCGs 的逐步釋放，既可避免咀嚼初期的藥物突釋，又可使患者更易接受藥物的苦味， 不會引起腸胃不適。

       分散片

       分散片是指藥片在少量水或牛奶中分散后服用的片劑。對于 5 歲以下的兒童， 液體不應(yīng)超過5 mL；對于5歲以上的兒童，液體不應(yīng)該超過10 mL。在分散片中加入少量的增稠劑不僅能防止分散片中輔料和藥物顆粒崩解后的快速沉降，而且能掩蓋顆粒感， 使其具有很好的口感 。對于難溶性藥物可在輔料中加入少量的脫脂奶粉和表面活性劑吐溫 20，冷凍干燥制成分散片，因為奶粉中的酪蛋白在吐溫 20 的協(xié)助下形成膠束可增加藥物的溶解度，且表面活性劑本身也能提高溶解度。分散片還可通過層層疊加( 一層含藥粉末，一層潤濕劑) 的 3D 打印技術(shù)制備， 該制備途徑無需壓縮可制備疏松多孔的分散片，片劑在口中迅速分散后吞咽， 該方式給藥劑量準(zhǔn)確。

       近年來，兒童口服固體制劑逐漸多樣化，出現(xiàn)了更多適用于不同年齡階段的固體制劑。其中多微粒制劑、分散片可用于新生兒，口腔速溶膜劑比口崩片更適合年齡較小的兒童，2 歲以上的兒童可使用咀嚼片、微片和口崩片，而 6 歲及以上的兒童才可服用膠囊和藥用口香糖。此外，除了劑型多樣化，兒童用藥的順應(yīng)性和給藥劑量的準(zhǔn)確性也得到了提高。

       參考資料:

       [1]孫軍娣, 何淑旺, 姚靜. 兒童口服給藥固體新劑型研究進(jìn)展[J]. 中國藥科大學(xué)學(xué)報 2019年50卷6期, 631-640頁, ISTIC PKU CSCD, 2019.

       [2]徐江康, 胡雪芳, 何淑旺,等. 兒童用藥物劑型的研究進(jìn)展[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2016(12):841-846,共6頁.

       作者簡介:小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證