新注冊時代，如何做藥物免疫原性研究？

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2021-04-06

2021年3月29日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心官網(wǎng)重磅發(fā)布《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，自發(fā)布之日2021年3月29日起實施。本文就《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中免疫原性的相關(guān)研究進行簡單梳理。

免疫原性研究相關(guān)的技術(shù)規(guī)范

目前，我國尚無免疫原性研究相關(guān)的技術(shù)規(guī)范，為鼓勵和引導(dǎo)規(guī)范開展免疫原性相關(guān)研究，2021年3月29日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心官網(wǎng)重磅發(fā)布《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，自發(fā)布之日2021年3月29日起實施。本指導(dǎo)原則成文時間2021年3月5日，藥品審評中心由藥理毒理學(xué)部牽頭，于2018年4月啟動，2020年3月正式立項，于2020年6月形成初稿，并召開了專家研討會征求部分業(yè)內(nèi)專家意見；免疫原性研究一直是藥物研發(fā)之藥物評價的一個難點，機理復(fù)雜，涉及免疫學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等多個學(xué)科。本文就《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中免疫原性的相關(guān)研究進行簡單梳理。

一、藥物評價的難點——藥物免疫原性

藥物的免疫原性是指藥物和/或其代謝物誘發(fā)對自身或相關(guān)蛋白的免疫應(yīng)答或免疫相關(guān)事件的能力。隨著國內(nèi)新藥，尤其治療性蛋白藥物研究與開發(fā)日益增多，免疫原性相關(guān)研究越來越廣泛，藥物免疫原性是抗體藥開發(fā)過程中一個比較令人困擾的問題，研究內(nèi)容多，機理復(fù)雜，涉及免疫學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等多個學(xué)科，藥物免疫原性引起的結(jié)果也不好預(yù)料，行業(yè)政策對它的認知尚在不斷的完善。免疫原性檢測是藥物研發(fā)過程中必不可少的一步，需要在臨床前和臨床階段均開展，具有免疫原性的藥物可能誘發(fā)機體產(chǎn)生有害的免疫反應(yīng)，能形成抗藥抗體和中和抗體，前者會引起患者強烈的免疫反應(yīng)，甚至危害病人生命安全，后者能夠中和能力，能夠抑制生物藥的生物活性而減弱其藥效。免疫反應(yīng)的影響廣泛，從無臨床意義抗藥抗體的暫時出現(xiàn)，到嚴重危及生命，不必要或非預(yù)期的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致中和藥物的生物學(xué)活性，或與對應(yīng)的內(nèi)源性蛋白產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，也可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)和細胞因子釋放綜合征等不良事件的發(fā)生，對患者的安全和藥物的有效性均有重要影響。

二、藥物免疫原性如何研究？

免疫原性研究是基于風(fēng)險的研究，總結(jié)其邏輯順序為：免疫風(fēng)險預(yù)測、免疫風(fēng)險識別、以及免疫風(fēng)險控制。免疫風(fēng)險識別主要聚焦于抗藥抗體的檢測，抗藥抗體的檢測通常應(yīng)采用多層級分析方法，首先對所有樣本進行篩選試驗，之后對疑似抗體陽性樣本的特異性進行確證試驗，對已確證抗體陽性的樣本進行滴度試驗，以及對抗體中和活性進行檢測。其中在已確證抗體陽性的樣本中，有時還應(yīng)考慮對抗體同種型、亞型和結(jié)合表位進行檢測。免疫原性多層級檢測決策樹參見檢測策略示意圖如下：

免疫原性多層級檢測決策樹參見檢測策略示意圖