兒童用藥品種分析和政策盤點之美國篇

       目前，兒童用藥的短缺問題已經成為全世界醫(yī)藥行業(yè)關注的共性問題，也是全球藥政當局和患者關注問題。即使是在藥品研發(fā)、生產、監(jiān)管水平都很高的美國，也有超過75%的藥品缺少兒童用藥的信息，尤其是說明書上明確標注兒童以體重或年齡計算的用法用量，因此大量非專用的兒童用藥會被不科學的減量使用，目前已經成為國內外兒童用藥市場的普遍特征。

       實際上兒童用藥的短缺，并不是泛指兒童無藥可用，而是指在一些疾病領域缺乏適用于兒童的劑型和產品。例如由于疾病譜的轉變以及生活質量的提高和不良的飲食生活習慣，一些成年人所患疾病甚至老年階段才會出現的高血壓、肥胖、糖尿病等慢性病及其并發(fā)癥，目前被發(fā)現也越來越多地出現在兒童群體中。而由于藥物開發(fā)之初并沒有考慮這些用藥群體的變化，因此，這類藥品會缺少適合嬰幼兒以及兒童服用的滴劑、顆粒劑、噴霧劑、粉霧劑等合適的劑型；特別是在罕見病和重大疾病領域，這種情況尤其嚴重?；蛘呤穷愃粕衔奶岬降乃幤氛f明書中缺少兒童用藥的信息，很大比例的的兒童藥物的臨床試驗則不得不由醫(yī)生根據經驗調整劑量的off label（標簽外使用）；這樣會出現非專用藥品不科學的減量使用的情況，這也是導致兒童用藥安全問題的一個重要影響因素。造成目前這種局面的原因有很多種，例如兒童用藥品的研發(fā)難度、兒童受試者開展人體試驗的難度、藥品的銷售渠道問題，以及藥品生產企業(yè)的研發(fā)積極性等等。

       按照聯(lián)合國《兒童權利公約》的定義，兒童系指18歲以下的任何人。長期以來兒童藥開發(fā)及市場的價值是被嚴重低估的；根據公開披露的數據，全球兒童藥物市場規(guī)模呈逐年上升趨勢：2018年全球兒童藥物市場規(guī)模約為973億美元，2019年全球兒童藥物及**市場估值約為1220億美元，預計于2025年到達1410億美元。這種發(fā)展趨勢也推動了全球醫(yī)藥企業(yè)對兒童用藥的研發(fā)熱情；另一方面，全球各國政府對兒童用藥政策不斷推進。同時，對兒童用藥安全問題的關注以及對兒童專用藥的重視，也大大推動了兒童用藥的發(fā)展。

       美國是全球目前最大的兒童藥物市場，另一方面美國也是制藥行業(yè)法規(guī)體系最健全的國家之一。美國是兒童藥物立法監(jiān)管最早的國家，有正規(guī)的立法規(guī)定了兒童用藥的研究，積累了相對成熟的政策法規(guī)經驗：

       1979年

       FDA開始要求藥品標簽提供兒童使用信息。

       1994年

       FDA通過《兒科標簽規(guī)范》（Pediatric Labeling Rule），要求企業(yè)通過NDA補充申請方式提供已上市處方藥的兒科安全性和有效性信息，否則藥品說明書中必須標明：無兒童用藥經驗。

       1997年

       出臺的FDA現代化法案（Food and Drug Administration Modernization Act, FDAMA）中設立了兒童用藥的《兒科獨占權條款》（The Pediatric Exclusivity Provision），其中規(guī)定如果企業(yè)增加兒科標簽（包括適應證和劑量），可獲得6個月的市場獨占權優(yōu)惠政策。該條款是后來FDA鼓勵性政策的基礎。

       1998年

       頒布了《兒科最終規(guī)范》（Final Pediatric Rule），強制要求藥企在開發(fā)某些新藥時需同時進行兒科用藥研究，同時這些藥也會被授予FDA MA中的兒科獨占權。

       2002年

       美國國會通過了最 佳兒童醫(yī)藥品法案（Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA），對《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C）505A部分做出了重要修改，其中對兒科獨占權作出了具體的規(guī)定。根據該法案，FDA和國立健康研究院（National Institutes of Health, NIH）共同來指導兒科藥品的研究工作，為此專門設立了“兒科優(yōu)先目錄”。

       2003年

       國會又頒布了兒科研究平等法( Pediatric Research Equity Act, PREA)，規(guī)定企業(yè)除非經FDA同意準予豁免，在NDA或BLA遞交之前必須提供兒科臨床研究啟動計劃（Initial Pediatric Study Plan）所需要的安全性和有效性評價資料。

       2007年

       美國FDA制定了《FDA 2007修正法案》 (Food and Drug Administration Amendment Act, FDAAA)，成立了兒童評審委員會(Pediatric Review Committee, PeRC)，對兒科用藥的臨床試驗和上市前審評進行單獨管理，以此來激勵研究機構主動開展兒童用藥適應證的研究。

       2007年開始FDASIA法案推出了罕見兒科疾病藥物開發(fā)商優(yōu)先審評券（Priority Review voucher, PRV）計劃，這是FDA為了獎勵罕見兒科病藥物的開發(fā)商所頒發(fā)的一種優(yōu)先資格；如果獲得這種優(yōu)先權利，藥品審查周期從通常的10個月會縮短至6個月。

       2010年

       NIH 兒童健康與人類發(fā)展研究院成立了兒科臨床試驗協(xié)作組( Pediatric Trials Network) ，開始與藥品研發(fā)企業(yè)進行合作，旨在提高兒科臨床試驗設計水平、提高臨床試驗入組人數等。

       2012年

       美國國會通過了《FDA安全及創(chuàng)新法案》(FDASIA)，其中將《兒科研究平等法案》(Pediatric Research Equity Act, PREA)和《最 佳兒童藥物法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA)對兒科藥物研發(fā)產生巨大影響的兩部法律定為永 久性法律。PREA要求除非FDA同意豁免或延遲，所有新藥申請均需在成人臨床二期結束會議后60天后提交兒科研究計劃(pediatric study plan, PSP)。

       2017年

       FDA《重新授權法案》通過2022財政年度計劃，擴展用于非專利兒科藥物試驗的BPCA計劃，允許國立健康研究院（National Institutes of Health, NIH）主動向醫(yī)學界交流研究結果。

       兒童用藥獨占權統(tǒng)計

       美國自1997 年實行兒童用藥《兒科獨占權規(guī)范》以來，根據FDA官網披露的數據，截至到2020年10月，共授予兒童用藥獨占權263個。其中2019年授予兒童用藥獨占權15個，2020年授予兒科用藥獨占權6個；具體情況詳見表1。從所屬的公司我們可以看出，這些公司基本都是大型藥企，這也充分體現出了兒童用藥開發(fā)的難度，一些小型公司或初創(chuàng)型的公司研發(fā)經費不足，一般很難駕馭兒童用藥開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)和困境。

表1 2019-2020年FDA授予的兒科獨占權藥物

       兒科貼標藥物統(tǒng)計

       另外，根據FDA兒科貼標藥物數據庫的統(tǒng)計，截止目前兒科貼標藥物共有854種，而且近十年間兒科貼標數量增長趨勢明顯；詳細情況參見圖1。兒科貼標藥物的增長，正是美國監(jiān)管機構對兒科開發(fā)用藥政策支持的業(yè)績體現。

圖1 FDA兒科藥物貼標數（2010-2019）

       罕見兒科疾病PRV統(tǒng)計

       FDA的優(yōu)先審評券（Priority Review Voucher, PRV）是用于鼓勵企業(yè)開發(fā)某些疾病新治療方法的激勵措施，主要針對某些熱帶疾病及罕見兒科疾病藥物。罕見兒科疾病優(yōu)先審評券（Pediatric Priority Review Voucher, PPRV）計劃是其中的一種，主要針對影響新生兒、嬰兒、兒童、青少年（18歲以下）且患病人數在20萬以下的罕見疾病，其目的就是為了激發(fā)企業(yè)對于罕見兒科疾病藥物研發(fā)的積極性。盡管FDA官員對此制度的看法不盡相同，但是制藥企業(yè)對此制度卻表現出了非常積極的態(tài)度。由于這一張優(yōu)先權可以在藥物申報和審評方面獲得很多政策紅利，因此兒科疾病優(yōu)先審評券也一度轉讓出了天價：例如2015年第二張PRV以3.5億美元的價格轉讓給了艾伯維，而在此之前，第一張PRV的轉讓價格是6750萬美元轉讓給了賽諾菲。

       根據FDA官網提供的信息，據不完全統(tǒng)計，目前FDA發(fā)出的罕見兒科疾病優(yōu)先審評券（Pediatric Priority Review Voucher, PPRV）詳細情況參見表2：

表2 FDA罕見兒科疾病優(yōu)先審評券統(tǒng)計

       通過上面這些信息和數據，我們可以看出，美國政府多個部門通過多年努力，在兒童用藥法律、管理制度方面形成了寶貴的實踐經驗；而作為全球藥物研發(fā)的實力軍團，美國藥物研發(fā)公司在積極享受自由市場所創(chuàng)造的機遇之時，也積極配合政府關于兒童用藥的研發(fā)工作。可以預見，在全球兒童用藥的研發(fā)領域，在未來很長一段時間內，美國市場都是全球藥物研發(fā)領域所必須關注的市場。