臨床急需！白血病新藥吉瑞替尼獲批上市

       2月4日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)富馬酸吉瑞替尼片（gilteritinib，Xospata）上市，用于治療采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法檢測(cè)到攜帶FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）突變的復(fù)發(fā)或難治性（耐藥）急性髓系白血?。ˋML）成人患者。

       吉瑞替尼于2020年7月獲得NMPA的優(yōu)先審評(píng)資格，并在2020年11月被列入第三批臨床急需境外新藥名單，在加速通道下，今已獲得批準(zhǔn)。

       臨床急需新藥主要是一些國(guó)外上市我國(guó)尚未上市的罕見(jiàn)病新藥，以及用于防治嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的疾病，且尚無(wú)有效治療手段或具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的新藥。

       吉瑞替尼靶向FLT3-ITD和FLT3-TKD，潛在受益患者更多

       AML是一種影響血液和骨髓的癌癥，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，是成年人最常見(jiàn)的白血病類型之一。其中，F(xiàn)LT3-ITD突變影響約30%的AML患者，與惡化的無(wú)病生存和總體生存相關(guān)，而FLT3-TKD突變影響約7%的AML患者。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3突變AML患者預(yù)后差，化療后的生存期中位數(shù)不到6個(gè)月。

       近十年來(lái)，AML的發(fā)病率在不斷上升，新發(fā)AML發(fā)病率平均每年上升1.5%。雖然針對(duì)AML開(kāi)發(fā)了多種治療手段，如化療、放療、骨髓移植、免疫治療和靶向治療，但現(xiàn)有的每一種治療手段的缺陷也顯而易見(jiàn)。

       比如通過(guò)常規(guī)"7+3"誘導(dǎo)化療（阿糖胞苷使用7天，柔紅霉素使用3天），低?；颊呖梢匀〉?0%的CR，中危50%-60%的CR，高危40%的CR，但即便如此AML患者中位生存依然只有1年左右；對(duì)于復(fù)發(fā)難治的R/R AML患者而言，由于身體狀態(tài)差，耐受性降低，單藥的CR率通常在20%左右。

       而骨髓移植也沒(méi)有如理論設(shè)想的那般順利，移植后的感染、排斥反應(yīng)和凝血異常，都有可能危及患者生命。

       與此同時(shí)以PD1/PDL1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)療法暫時(shí)也沒(méi)有給AML患者帶來(lái)顯著的臨床獲益。而且對(duì)于AML患者在誘導(dǎo)治療后有可能進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，而抗PD1/PDL1抗體有加重GVHD（移植物抗宿主病）的風(fēng)險(xiǎn)。因此AML亟需新的有效治療方法和藥物。

       沖破黑暗的一道光——吉瑞替尼

       吉瑞替尼是一款FMS樣FLT3抑制劑，對(duì)FLT3跨膜區(qū)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）和FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）2種不同的突變具有抑制作用。在美國(guó)，F(xiàn)DA已于2018年11月批準(zhǔn)了吉瑞替尼上市，用于治療攜帶FLT3基因突變的復(fù)發(fā)/難治性急性骨髓性白血病成人患者。這些患者的基因突變需要被FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷確認(rèn)。它是第一種被批準(zhǔn)用于單藥治療復(fù)發(fā)或?qū)Τ跏贾委煙o(wú)反應(yīng)的具有FLT3突變AML患者的藥物。

       核心臨床試驗(yàn)

       在二線治療FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治性AML的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)（ADMIRAL）中，共納入371例血液或骨髓檢測(cè)到FLT3突變的復(fù)發(fā)或難治性AML患者，受試者以2：1的比例隨機(jī)分配，分別接受吉瑞替尼（120mg）或挽救性化療。與挽救性化療相比，吉瑞替尼可顯著延長(zhǎng)OS （9.3 vs. 5.6個(gè)月），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%（HR為0.64）。

       此外，吉瑞替尼組和化療組的中位無(wú)事件生存期分別為2.8個(gè)月和0.7個(gè)月（HR，0.79）；伴有完全或部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解的患者百分比分別為34.0%和15.3%；完全緩解的患者百分比分別為21.1%和10.5%。

       安全性方面，吉瑞替尼組的3級(jí)或更高級(jí)別不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于化療組；吉瑞替尼最常見(jiàn)的3級(jí)或更高級(jí)別不良事件為發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少（45.9%）、貧血（40.7%）和血小板減少（22.8%）。

       額外的中國(guó)患者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)COMMODORE。這是一項(xiàng)多中心開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照研究，用于比較吉瑞替尼與挽救性化療在復(fù)發(fā)性或難治性FLT3突變AML成人患者中的療效。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為OS，另外也將比較吉瑞替尼與挽救性化療的無(wú)事件生存和完全緩解率，以評(píng)估安全性并判斷整體有效性。受試者以1:1比例隨機(jī)分配，分別接受吉瑞替尼（120 mg）或挽救性化療，研究正在進(jìn)行中。

       目前吉瑞替尼已分別被NCCN指南，ESMO指南作為后續(xù)治療或復(fù)發(fā)治療的推薦方案，其中在ESMO指南中作為復(fù)發(fā)治療的A級(jí)推薦。

       其他FLT3抑制劑

       索拉非尼：索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可以有效抑制 FLT3-ITD 突變 AML，并產(chǎn)生明顯的單藥活性。高強(qiáng)度和低強(qiáng)度化療的聯(lián)合研究證實(shí)，F(xiàn)LT3-ITD突變AML患者的預(yù)后有所改善，但是其AML適應(yīng)證并未獲得批準(zhǔn)。

       米哚妥林：米哚妥林是另一種針對(duì) FLT3、KIT、VEGFR（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）、PDGFR（血 小 板 衍 生 生 長(zhǎng) 因 子）和蛋白激酶C的口服多激酶抑制劑。早期的單藥研究顯示，米哚妥林的活性有限，但卻具有應(yīng)用前景，目前已經(jīng)獲得臨床研究批準(zhǔn)，尚未進(jìn)行臨床研究信息公示。

       奎扎替尼：奎扎替尼是一種更具選擇性的、有效的FLT3-wildtype(WT)和FLT3-ITD 抑制劑，對(duì)FLT3-TKD沒(méi)有活性。在涉及333例R/R AML患者的大型II 期臨床試驗(yàn)中，奎扎替尼被用作單一藥劑。在FLT3-ITD陽(yáng)性患者(n=248)中，奎扎替尼治療后患者的臨床完全緩解率為50%，目前仍處于Ⅲ期臨床起始階段。

       在我國(guó)，據(jù)估計(jì)2018年有19700例AML新增病例，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到24200例。吉瑞替尼的上市對(duì)國(guó)內(nèi)AML患者而言意義重大，填補(bǔ)了FLT3突變陽(yáng)性AML患者的靶向治療空白。作為臨床急需新藥，吉瑞替尼的上市必然會(huì)受到國(guó)內(nèi)患者群體和臨床醫(yī)生的重視。未來(lái)如果能夠加速進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保談判，提高吉瑞替尼的可及性，將會(huì)使更多的患者獲益。

       參考來(lái)源：

       1.Retrieved Feb 1，2021, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3.

       2.Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of thewild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloidleukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3:a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res. 2001;61(19):7233-7239.

       3.Whitman SP, Maharry K, Radmacher MD, et al. FLT3 internaltandem duplication associates with adverse outcome and gene- andmicroRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older withprimary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and LeukemiaGroup B study. Blood. 2010;116(18):3622-3626.

       4.江偉，高玉娟. 急性髓系白血病中FLT3基因突變的研究進(jìn)展, 臨床與病理雜志.2020,40(3):718-722.

       5.GlobalData ：Acute Myeloid Leukemia - Epidemiology Forecast to 2029.