變更大綱出，天下風塵靜？——解讀《藥品上市后變更管理辦法（試行）》

       2021年1月13日，國家藥監(jiān)局發(fā)布2021年度第8號公告，公布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》。應該說，這份文件對于所有在中國市場注冊藥品上市的MAH，都產(chǎn)生了巨大影響。因此，一石激起千層浪，行業(yè)內(nèi)熱議紛紛。

       筆者不才，深夜研讀此文，認為信息量不少。為了讓此重點文件可以更好的促進行業(yè)發(fā)展，筆者不揣冒昧，試為制藥同仁解讀一二。

       第一部分：新的變更管理辦法解決了哪些問題

       要點1-各類變更管理職責更清晰

       根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的第四條規(guī)定：持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，應當按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系；根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)技術(shù)指導原則和國際人用藥注冊協(xié)調(diào)組織（ICH）有關(guān)技術(shù)指導原則制定實施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點，經(jīng)充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別。

       在MAH對變更進行研究和分類后，由MAH根據(jù)分類情況，分別向國家局審評中心、各省局進行補充申請或者備案；對于微小變更，有企業(yè)進行內(nèi)部管理，在年末撰寫年報時匯總提交。

       要點2-新修訂《藥品管理法》生效之前已經(jīng)實施的變更怎么處理

       應該說，這個問題的處理既影響行業(yè)穩(wěn)定發(fā)展，也對制藥企業(yè)從業(yè)隊伍的穩(wěn)定產(chǎn)生持續(xù)影響。我們欣喜的看到，《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二十三條明確規(guī)定：新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗證證明不影響藥品質(zhì)量的已實施的變更，或經(jīng)過批準、再注冊中已確認的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報，再次發(fā)生變更的，應當按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入藥品品種檔案。

       應該說，第二十三條的規(guī)定是本文件中最 具有人性化的條款，既釋放了制藥行業(yè)多年的壓力，也為未來工作開拓了局面，也保持了政策的延續(xù)性。因為，2010年8月13日《關(guān)于藥品再注冊審查有關(guān)問題處理意見的函》（食藥監(jiān)注函〔2010〕168號）就明確規(guī)定"對再注冊申報工藝與原批準工藝相比發(fā)生變更的，若工藝變更不影響藥品質(zhì)量，請生產(chǎn)企業(yè)報省級藥品監(jiān)管部門備案后，再予再注冊；若工藝變更可能影響藥品質(zhì)量，請藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)規(guī)定報補充申請，待批準后再予再注冊。"

       要點3-原料藥變更如何管理

       在這份文件配套發(fā)布的《《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀》中，對于原料藥變更給出的解決辦法：已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導原則確定變更管理類別后經(jīng)批準、備案后實施或報告，相關(guān)信息由登記人及時在登記平臺更新。變更實施前，原料藥登記人應將有關(guān)情況及時通知相關(guān)制劑持有人，便于制劑持有人開展后續(xù)工作。

       未通過審評審批，且尚未進入審評程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過藥審中心網(wǎng)站登記平臺隨時更新相關(guān)資料。

       要點4-MAH變更的申報材料給出了明確規(guī)定

       首先說，MAH變更必須由國家局管理，省局無權(quán)管理。對于一個藥品的MAH變更管理，這份管理辦法的附件4給出了具體要求。這些資料概括來說包括四部分：藥品注冊證書等復印件、證明性文件、申請人承諾、其他相關(guān)資料。

       要點5-變更總體分類更清晰

       《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二條提到"本辦法所指藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更。"在后面給出了更詳細解釋。

       但是筆者必須提醒各位制藥人，在每個企業(yè)建立內(nèi)部變更管理體系時，要涵蓋三類變更情況。除了上面提到的注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更，還應該包括質(zhì)量體系事項變更。最后這一類變更，有可能和前面二類變更有關(guān)系，也可能不發(fā)生關(guān)系。

       第二部分：雖然政策很明確，還有疑問待解

       在上面，我們介紹了國家局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的要點和關(guān)鍵內(nèi)容，應該說已經(jīng)把制藥行業(yè)所關(guān)心的很多問題解答了。

       但是，是否真的變更大綱出，天下風塵靜呢？筆者認為還不盡然。根據(jù)過去20多年的行業(yè)從業(yè)經(jīng)歷，結(jié)合過去一年天南海北和各地醫(yī)藥行業(yè)朋友溝通的情況，筆者給各位聊一聊讓制藥人還不放心的幾件事。

       疑問1-變更實施期間驗證批次是否可以銷售？

       我們知道變更是復雜多樣的。但是我們不得不承認，在大部分涉及藥品質(zhì)量屬性的變更研究中，都需要進行工藝驗證批次的生產(chǎn)；那么，這些工藝驗證批次的產(chǎn)品是否可以銷售呢？

       在變更初期，為了支持變更研究，企業(yè)會開展實驗室的小試、中試研究，也會在車間進行部分工藝放大、工藝優(yōu)化、工藝摸索工作。這些研究所產(chǎn)生的產(chǎn)品由于不符合GMP，產(chǎn)品屬性存在瑕疵，生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的工藝和最后確定的工藝有差距，都是不能銷售的。這一點企業(yè)都有清醒認識和認可。問題是，在每個變更后期，當工藝研究有結(jié)論時，根據(jù)法規(guī)和行業(yè)慣例，需要進行1-3批次的工藝驗證產(chǎn)品的生產(chǎn)，以證明工藝可行并確認產(chǎn)品質(zhì)量屬性。這些工藝驗證產(chǎn)品如果不能銷售，行業(yè)損失很大，而且很浪費。

       在2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》上面規(guī)定了動態(tài)批次可以銷售。但是根據(jù)工作管理，這里提到的變更中的工藝驗證批次多不屬于動態(tài)批次；如果這些產(chǎn)品都不被允許銷售，既不合理，也增加行業(yè)損失，導致社會財富浪費。

       筆者認為這些工藝驗證批次應該被銷售，因為既然變更已經(jīng)被批準，說明變更研究的各項工作合法合規(guī)；另外這些工藝驗證批次都是上市后變更涉及的批次，這個時候發(fā)起變更的主體MAH擁有生產(chǎn)許可證和GMP合規(guī)狀態(tài)；最后，這些工藝驗證批次符合最后申報工藝，而且質(zhì)量屬性合格。

       疑問2-變更前后一致性，如何理解？

       《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第十三條提到：變更藥品生產(chǎn)場地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等應當與原藥品一致，持有人應當確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

       筆者認為，這句話很重要，但是還有很多隱藏信息沒有說出來。如果國家局不出臺配套文件，估計以后制藥行業(yè)變更存在很多爭議和隱憂。

       質(zhì)量和療效一致的判斷標準是什么，是不是產(chǎn)品檢測結(jié)果一致就足夠？是不是重大變更都需要進行臨床試驗？這個問題的解決，還有待CDE進一步發(fā)文。筆者根據(jù)自己的經(jīng)驗，對于變更前后一致性列出如下表格：

       疑問3-變更審批時間，是否可以更快一些？

       對于這個問題，講起來有很多故事；這也是導致過去國內(nèi)變更管理不暢的一大原因。在某地進行技術(shù)交流時，一個制藥界朋友苦笑著說：他們有一個API品種，變更某項工藝。這同一個變更在歐盟和日本藥政當局方面，三年前都已經(jīng)獲得批準了。而在中國國家局方面，三年過去了，沒有任何進展。企業(yè)無奈，只能保持2套工藝，應對不同的市場需求。

       希望國內(nèi)CDE和各省局提高工作效率，加快變更審批和備案速度。

       疑問4-各省局真的做好應對中等變更的準備了嗎？

       在這份管理辦法的附件3《《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀》中，對于備案的描述是有問題的。其中提到備案成功的標準，是這樣描述的：備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進行備案，提交備案資料后即完成備案。

       如果問題真的是這樣，就存在如下疑問了：制藥企業(yè)根據(jù)自己理解（而且認為已經(jīng)很合理），準備了一套備案資料并提交到省局；根據(jù)上面的解釋，這項備案成功完成了。

       但是省局技術(shù)專家審核后，認為這些資料不全面，還需要補充其他資料。那么，這項備案是完成了呢？還是沒有完成呢？

       除了上面這個似是而非的問題，我們還必須要面對一個現(xiàn)實情況。

       在2017年11月份發(fā)布的《總局關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》（2017年第134號）的本意是提高工作效率，厘清各級藥政部門職責。因為在過去很長一段時間，企業(yè)的一些合理申請由于省局不作為、亂作為和慢作為而被壓制，導致企業(yè)意見很大。這份文件的出臺確實讓很多注冊受理工作發(fā)生了很大變化，而其中不可忽視的一個變化是：很多原來由省局負責初審的事項被取消，企業(yè)可以直接到國家局遞交申請。這樣的安排，雖然減輕了省局的負擔，但是同時也讓省局技術(shù)團隊的武功逐漸喪失，加之有些省局人員再主動推掉一些工作，武功喪失更快。

       2019年12月1日生效的《藥品管理法》掀開了中國藥政體系重塑之路。在新的法規(guī)整體框架中，省局繼續(xù)發(fā)揮較大作用，尤其是很多中等變更需要到省局備案。而自2017年就被逐漸廢掉武功的各省局，突然應對這樣的局面，從能力和心理上，都是抗拒的。

       疑問5-涉及變更疑難問題，溝通渠道是否暢通？

       在發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的第二十一條 明確規(guī)定：境內(nèi)持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎(chǔ)上無法確定變更管理類別的，可以與省級藥品監(jiān)管部門進行溝通，省級藥品監(jiān)管部門應當在20 日內(nèi)書面答復，意見一致的按規(guī)定實施；對是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應當按照審批類變更，向藥審中心提出補充申請；對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的，持有人應當按照備案類變更，向省級藥品監(jiān)管部門備案。具體溝通程序由各省級藥品監(jiān)管部門自行制定。

       如果看到上面條文，制藥同仁就會認為以后關(guān)于變更的溝通很順暢，我覺得這樣的想法太天真。因為在將來很長一段時間內(nèi)，不管是國家局的CDE，還是各省局審評中心，技術(shù)資源都是不足的。

       中國制藥行業(yè)正在從不規(guī)范到規(guī)范、仿制為主到創(chuàng)新比例顯著增加、各類新技術(shù)應用方興未艾的新的歷史階段。應對這樣的行業(yè)發(fā)展，我認為中國國家局CDE和各省局審評機構(gòu)都還存在能力建設的不足。

       寫罷上面文字，已是深夜時分。我也相信，對于制藥企業(yè)變更的探討，不會止于上面這些內(nèi)容。希望這些淺薄的文字，可以為行業(yè)的發(fā)展提供些許幫助。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。