2020年，新冠疫情肆虐，全球各行各業(yè)都受到嚴重影響，而對于制藥行業(yè)也存在明顯影響。在新冠疫情未能得到有效控制的形勢下，各國藥政機構對自己管轄范圍內各類藥企的各類GXP認證工作和檢查工作以及制藥企業(yè)對原輔包供應商等的現(xiàn)場審計工作都受到了極大的限制；如何在疫情期間有效的組織開展合規(guī)認證和供應商審計工作成為各國藥政機構以及諸多的國內外制藥企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。
現(xiàn)場審計有很多的制約因素，例如需要充足的人力、足夠的財力、供應商的配合等；除此之外，還會受到天氣、交通、國家入境政策等復雜因素的影響。和傳統(tǒng)的現(xiàn)場審計模式相比較而言，遠程審計則是一種新的探索，也是對傳統(tǒng)審計模式的良好補充。但是遠程審計既需要強大的信息化系統(tǒng)建設工作、暢通的信息傳遞方式的支持，同時又需要前期充分的溝通以及審計人員的豐富審計經(jīng)驗。近年來，中國國家藥監(jiān)局、FDA、歐盟以及世衛(wèi)組織等藥政系統(tǒng)都在積極探索遠程審計的具體實踐；而隨著2020年初新冠疫情的日益加重，導致全球范圍內的國際檢查和跨境供應商審計工作均按下暫停鍵，這無疑加速了遠程審計應用的進程。雖然在客觀條件限制下，各國藥政機構和大型制藥企業(yè)積極采用遠程審計模式，但是由于企業(yè)、行業(yè)協(xié)會、監(jiān)管部門等各自的關注點不同，對遠程審計也存在不同的理解和認識。本文將匯總世界各國藥政機構和制藥行業(yè)針對遠程審計工作的法規(guī)和最新實踐經(jīng)驗，分享給中國制藥同仁。
歐盟
2020年4月20日，歐盟發(fā)布一項指南更新，說明了由于COVID-19疫情導致的國際安全措施和旅行限制對GMP和GDP有關的現(xiàn)場檢查造成的干擾，歐洲委員會、歐盟藥品評審署（EMA）和成員國主管部門已同意采取一系列措施， 減少其影響。這其中包括將GMP證書、生產(chǎn)和進口許可（有時間限制）的有效期，以及GDP證書和藥品批發(fā)許可（有時間限制）的有效期，延長到2021年年底。如果需要將進行遠程審計，以支持延長有效期，并在可行的情況下盡快進行現(xiàn)場審計。
2020年6月10日，歐盟 EMA發(fā)布了COVID-19疫情大流行期間GCP遠程檢查指南《Guidance on remote GCP inspections during the COVID-19 pandemic》。在該指南中EMA強調，遠程檢查"并不能完全替代GCP現(xiàn)場檢查"，明確表示只對研究者場所開展遠程檢查并不可行。同時EMA指出，與現(xiàn)場檢查相比，對遠程檢查準備工作的要求要高出很多。檢查組需要盡早與申辦方或申請人聯(lián)系，明確遠程檢查是否具有可行性。另外，與現(xiàn)場檢查相比，遠程檢查需要檢查員和檢查組做好更具針對性的準備；而且鑒于這類檢查的特殊性，在遠程檢查時檢查員可能需要同時管理幾個系統(tǒng)，因此遠程檢查所花的時間，可能會比現(xiàn)場檢查更長。
2020年10月15日，歐盟EMA又發(fā)布了GMP/GDP和PMF遠程評估指南《Guidance relate to GMP/GDP and PMF distant assessments》，詳細介紹了計劃、準備以及實施遠程評估的詳細流程。
歐盟對中國境內制藥企業(yè)實施遠程審計的案例，浙江京新制藥公司算一個。經(jīng)過前期多方的溝通協(xié)調和巨大的努力，在2020年11月25日，浙江京新藥業(yè)正式接受了德國的官方遠程審計，檢查官通過現(xiàn)場連線視頻對生產(chǎn)車間現(xiàn)場、設備設施驗證、清潔驗證報告、產(chǎn)品共線生產(chǎn)評估等進行審查，最后對公司在檢查前遞交的各項數(shù)目資料和視頻現(xiàn)場的審查回復給出積極評價，最終順利進行了遠程審計。
和浙江京新相比，奧地利的Lupuca Pharma GmbH則沒有這樣幸運。這家公司的業(yè)務主要是contract manufacturing of niche products and medium batches in the pharmaceutical industry。經(jīng)過官方遠程審計，Lupuca Pharma GmbH被警告；其主要缺陷涉及供應商審計、變更管理、偏差管理、設備確認、計算機化系統(tǒng)驗證等方面。
FDA
同樣因為新冠疫情，F(xiàn)DA于2020年3月首次宣布推遲對監(jiān)管設施以及其它相關活動的現(xiàn)場檢查，之后FDA使用了多種基于風險的方法來確保藥品的安全性，包括遠程評估、進口禁令以及其他合規(guī)性要求等。同時FDA開發(fā)了一種評分系統(tǒng)，以幫助FDA確定何時及何處優(yōu)先進行國內檢查是最為安全的。COVID-19風險評分系統(tǒng)（COVID-19 Advisory Rating system）使用實時數(shù)據(jù)，根據(jù)州和國家、地區(qū)數(shù)據(jù)定性和定量地評估本地COVID-19病例數(shù)。根據(jù)國家、地區(qū)的風險級別，決定僅執(zhí)行關鍵檢查任務、謹慎執(zhí)行所有檢查、或是恢復所有監(jiān)管活動。
UK
英國本屬于歐盟，在英國決定脫歐后，英國藥政部門雖然繼續(xù)執(zhí)行歐盟原有的藥政政策，但是也在很多方面展示自己的風格。2020年3月20日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）宣布在COVID-19疫情爆發(fā)期間會基于風險對GXP檢查工作進行優(yōu)先排序。在發(fā)布進一步的通知之前，MHRA將只對與英國政府的COVID-19或其它任何潛在嚴重公眾健康風險相關的情況進行響應，且只有無法進行遠程評估時，才執(zhí)行現(xiàn)場檢查。其它現(xiàn)場檢查將暫時采用法規(guī)中替代的監(jiān)管形式，如辦公室遠程書面評估。這將促進企業(yè)和英國國家醫(yī)療服務體系（NHS）將注意力集中在服務持續(xù)性上面，且臨床試驗許可申請不會受到影響。
WHO
WHO在COVID-19疫情大流行期間，努力采取系列措施來解決無法進行預認證(PQ)現(xiàn)場檢查的情況：如增加對生產(chǎn)場所的GMP/QMS書面評估（如適用）；擴大顧問團規(guī)模，增加PQT的工作能力；增加藥品評估的外部審評員；根據(jù)公眾健康需求對藥品進行優(yōu)先排序；提高遠程工作能力和工具。
國內
隨著中國藥政體系不斷健全，中國國家藥監(jiān)局也逐步采用基于風險的手段來對藥品研發(fā)、注冊和上市后監(jiān)管采用靈活的措施。例如北京天衡研究院是一家藥品研發(fā)機構，在2018年10月，就接受了CFDI的遠程藥品研制現(xiàn)場核查。參見下面截圖：
自2016年開始試點的MAH制度，對于中國制藥行業(yè)影響深遠。在2019年12月1日開始，中國藥品市場全面正式實施MAH制度。為了配合MAH法規(guī)的實施，NMPA也逐步發(fā)布針對MAH的檢查法規(guī)。
2020年3月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見稿）》中明確持有人檢查包括現(xiàn)場檢查和書面檢查兩種形式?，F(xiàn)場檢查指藥品監(jiān)督管理部門委派檢查組至持有人研制、生產(chǎn)、經(jīng)營相關活動現(xiàn)場進行核查的檢查方式；書面檢查指藥品監(jiān)督管理部門要求持有人遞交檢查材料，并對其遞交材料進行核查的檢查方式。
這里的書面檢查實際上就是遠程檢查的一種形式，適用于質量和安全風險較低的檢查任務，例如對委托其他企業(yè)或者單位開展生產(chǎn)、經(jīng)營相關活動的持有人進行的常規(guī)檢查。
總之，在制藥行業(yè)快速發(fā)展和突發(fā)疫情面前，各國藥政機構，以及制藥行業(yè)都對自己的審計對象逐步采用基于風險的檢查策略。從目前情況看，2021年年度歐美新冠疫情不會減弱，因此遠程審計估計會被更大范圍和頻率的使用。
參考文獻
1- NMPA信息
2- FDA信息
3- EMA信息
4- MHRA信息
5- 北京天衡信息
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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