免疫治療“后浪”來(lái)襲有望攻克葡萄膜黑色素瘤難題

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作者：小餅來(lái)源：小餅

2020-12-07

近日，免疫治療領(lǐng)域傳來(lái)佳音，"后浪"來(lái)襲，美國(guó)Immunocore公司宣布其創(chuàng)新性免疫藥物Tebentafusp的Ⅲ期試驗(yàn)取得中期積極結(jié)果，晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。我們一起圍觀一下。

葡萄膜黑色素瘤（mUM）是一種罕見(jiàn)的侵襲性黑色素瘤，它主要影響眼睛，預(yù)后通常較差。盡管它是成人中最常見(jiàn)的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，但易漏診，全球每年約有8,000名新患者被診斷出。高達(dá)50％的葡萄膜黑色素瘤患者最終會(huì)發(fā)展成轉(zhuǎn)移性疾病。當(dāng)癌癥擴(kuò)散到眼外時(shí)，只有大約一半的患者可以存活一年。同時(shí)，葡萄膜黑色素瘤是極度難治的癌癥類型，近40年來(lái)沒(méi)有重大進(jìn)展，因此亟需新藥問(wèn)世。

毫無(wú)疑問(wèn)，以PD-1抗體為代表的腫瘤免疫治療是過(guò)去十幾年，癌癥治療領(lǐng)域巨大的突破。然而就算風(fēng)頭正盛的PD-1類藥物，對(duì)mUM患者的有效率基本也只是個(gè)位數(shù)。對(duì)這類難治疾病真的束手無(wú)策了嗎？

Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶頸，1年OS高達(dá)73%

為了驗(yàn)證tebentafusp的療效，臨床醫(yī)生進(jìn)行了一個(gè)代號(hào)為IMCgp100-102的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，招募了378例已無(wú)法治療的mUM患者，以2：1的比例被分為了兩組：

第一組接受tebentafusp治療；另一組由研究人員選擇其他療法進(jìn)行治療（mUM目前缺乏可用的獲批療法），包括：82%K藥，12%Y藥，6%化療。

盡管，目前的研究數(shù)據(jù)尚未完全成熟，但研究人員估計(jì)目前Tebentafusp組的一年生存率高達(dá)73%，優(yōu)于其他療法組的58%。風(fēng)險(xiǎn)比率HR是對(duì)照組的0.51倍，即降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)49%。同時(shí)，該結(jié)果和之前的Ⅱ期研究中觀察到的延長(zhǎng)OS的療效是一致的。最終數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在未來(lái)的科學(xué)會(huì)議上公布，并提交給同行評(píng)審期刊發(fā)表。

Tebentafusp是一種新型雙特異性TCR-scFv融合蛋白，創(chuàng)新性地將靶向腫瘤抗原的TCR（T細(xì)胞受體）與結(jié)合CD3的免疫效應(yīng)結(jié)構(gòu)域結(jié)合在一起，TCR部分靶向gp100（一種在黑色素細(xì)胞和黑色素瘤中表達(dá)的譜系抗原），scFv部分則靶向CD3以募集T細(xì)胞。Tebentafusp已被美國(guó)FDA授予快速通道資格和孤兒藥資格認(rèn)定，并在英國(guó)針對(duì)轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的早期獲取藥物計(jì)劃下獲得了有前途的創(chuàng)新藥物(PIM)認(rèn)證。

Tebentafusp的結(jié)構(gòu)

Tebentafusp的結(jié)構(gòu)（左）和作用機(jī)制（右）示意圖（圖片來(lái)源：參考出處2）

Tebentafusp是使用Immunocore的ImmTAC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的第一個(gè)分子，旨在重定向和激活T細(xì)胞以識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。Immunocore的主要技術(shù)平臺(tái)ImmTAX?旨在開(kāi)發(fā)出的一類新的雙特異性生物制劑ImmTAC分子由工程化改造的TCR以及抗CD3的單鏈抗體片段（scFv）組成。相比于單抗等其他腫瘤免疫療法靶向細(xì)胞表面蛋白，ImmTAC分子有望能夠靶向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外靶點(diǎn)，激活針對(duì)癌細(xì)胞強(qiáng)有效且具特異性的T細(xì)胞應(yīng)答。

mUM是一種生存率很低、迫切需要新療法的疾病。Tebentafusp的積極生存益處代表著為有著高度未滿足醫(yī)療需求的mUM患者群體帶來(lái)一款潛在創(chuàng)新療法邁出的重要一步。如果獲得批準(zhǔn)，tebentafusp將是40年來(lái)治療mUM方面第一個(gè)提高總生存期的新療法。

參考來(lái)源：

1.Mark R. Middleton, et al. Tebentafusp, A TCR/Anti-CD3 Bispecific Fusion Protein Targeting gp100, Potently Activated Antitumor Immune Responses in Patients with Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. November 15 2020 26 (22) 5869-5878; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-1247;

2.https://www.mdpi.com/2072-6694/11/7/971;

3.https://www.biospace.com/article/releases/arya-sciences-acquisition-corp-shareholders-approve-business-combination-transaction-with-immatics/?keywords=Immatics+Biotechnologies.

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