肢端黑色素瘤是亞洲黑色素瘤的主要發(fā)病亞型，常見于足底、手掌和甲下。相較于皮膚黑色素瘤，肢端黑色素瘤有著相對獨特的臨床病理特征以及基因突變特點，預后更差、死亡風險更高，其免疫治療有效率較低，尚無良好的治療策略。
近日一項卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究取得了卓越的結果，引起廣泛關注，堪稱里程碑式研究。
這是一項前瞻性、單臂、開放性的II期臨床研究，入組經(jīng)病理確認的ECOG 0/1、無法手術的Ⅲ期或Ⅳ期的初治肢端黑色素瘤患者。研究主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點為PFS、DCR、2年OS率和安全性。入組后患者接受重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液（卡瑞利珠單抗）200mg Q2W，阿帕替尼 250mg Qd，4周為一個周期，至疾病進展或不良反應不能耐受。
研究自2019年4月開始，計劃入組30例，目前入組22例，男:女為1:1，中位年齡58.5歲（29-74歲）。入組患者均為原發(fā)肢端黑色素瘤患者，截至2020年6月，因新冠疫情影響，9例患者出現(xiàn)停藥（最長118天）。在可評價的19例患者中，12例患者出現(xiàn)腫瘤縮小，ORR26.3%，DCR78.9%；至末次隨訪為止，總中位PFS為6.0月，其中部分緩解（PR）患者PFS未達到（最長14.6月），疾病穩(wěn)定（SD）患者中80%的疾病控制時間超過4月。
目前患者總體耐受良好，常見不良事件包括肝功能損傷（68.2%）、手足皮膚反應（45.5%）、血脂代謝異常（40.9%）、蛋白尿（40.9%）、高血壓（22.7%）、腹瀉（22.7%）等，多為1-2級；3-4級不良事件主要為肝功能損傷（18.2%，4/22）、蛋白尿（9.0%，2/22）、血小板降低（4.5%，1/22）；無治療相關死亡。
對于晚期肢端黑色素瘤，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療可取得較為明顯的客觀療效，不良反應可耐受，進一步的療效及生存情況有待于研究的后續(xù)結果及相關的機制研究。
目前針對亞洲黑色素瘤患者的多項PD-1單抗的研究正在進行中，但亞洲黑色素瘤的常見亞型為肢端黑色素瘤，其免疫治療有效率不足歐美人群的一半（其中卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期黑色素瘤的有效率為13.9%），聯(lián)合治療可能是該亞型治療策略的發(fā)展方向。
甲磺酸阿帕替尼片是小分子血管內皮生長因子受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑，前期阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺的II期研究提示，對常規(guī)治療（包括免疫治療）失敗的晚期黑色素瘤，聯(lián)合小分子抗血管生成藥物阿帕替尼仍具有可觀療效。因此研究者開展了上述研究。
該方案的有效率達到26.3%，幾乎是單藥PD-1單抗有效率的雙倍，這也是目前肢端黑色素瘤治療史上最高的有效率。
更加可喜的是，聯(lián)合治療方案的縮瘤率達到63%。在過去，無論是進口的PD-1單抗還是國產(chǎn)PD-1單抗，肢端黑色素瘤的縮瘤率只有25%，63%對比25%，差異是非常顯著的。
疾病控制率（DCR）方面，過去PD-1單抗治療肢端黑色素瘤的DCR只有42%，而阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的DCR達到了78.9%，這是肢端黑色素瘤治療史中從未有過的數(shù)據(jù)，堪稱肢端黑色素瘤史上里程碑式研究。
本次研究結果的更新，對中國患者的治療選擇具有重要意義。
參考來源：
1.Wei X, Wu D, Li H, et al. The Clinicopathological and Survival Profiles Comparison Across Primary Sites in Acral Melanoma[J]. Ann Surg Oncol, 2020 Apr 6. doi: 10.1245/s10434-020-08418-5.
2．Wei X, Si L, Guo J. ASO Author Reflections: Primary Site Should Be Regarded as One Important Factor for Risk Stratification in Acral Melanoma[J]. Ann Surg Oncol,2020.Apr 4. doi: 10.1245/s10434-020-08420-x.
3.Zebary A, Omholt K, Vassilaki I, et al. KIT, NRAS, BRAF and PTEN mutations in a sample of Swedish patients with acral lentiginous melanoma[J]. J Dermatol Sci,2013.
4.Teramoto Y, Keim U, Gesierich A, et al. Acral lentiginous melanoma: a skin cancer with unfavourable prognostic features. A study of the German central malignant melanoma registry (CMMR) in 2050 patients[J]. Br J Dermatol,2018.
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