金筆獎(jiǎng) | 一文盤(pán)點(diǎn)慢性乙型肝炎抗病毒新藥研究進(jìn)展

       慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的慢性進(jìn)展性疾病，如果沒(méi)有得到及時(shí)有效的抗病毒治療，疾病最終將進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌（HCC）而導(dǎo)致死亡。

       抗病毒治療是治療CHB最重要和最有效的方法。大量臨床研究和臨床實(shí)踐證明，無(wú)論采用核苷（酸）類(lèi)似物（NAs），還是聚乙二醇干擾素-α（Peg-IFN-α），通過(guò)長(zhǎng)期有效的抗病毒治療，清除或抑制HBV后，可以明顯改善患者的肝 臟生物化學(xué)指標(biāo)，并使肝組織炎癥和纖維化得到緩解或逆轉(zhuǎn)，阻止和延緩疾病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌，從而改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后，降低患者的病死率。

       自從1999年第一個(gè)NAs抗病毒 藥物問(wèn)世以來(lái)，乙肝抗病毒治療的腳步就沒(méi)有停止過(guò)。下面我們一起看下目前全球慢性乙型肝炎抗病毒新藥研究進(jìn)展。

       1. 病毒進(jìn)入抑制劑

       Myrcludex B

       它是MYR Pharma 公司自主研發(fā)的乙肝病毒進(jìn)入抑制劑，在對(duì)照干擾素治療期間，觀察到Myrcludex B聯(lián)合干擾素（IFN）在治療慢性乙肝和慢性丁肝合并感染的HDV-RNA具有高效抑制作用?；谶@項(xiàng)多中心、放開(kāi)標(biāo)簽的二期臨床試驗(yàn)，有少部分慢性乙肝患者實(shí)現(xiàn)了表面抗原消失。目前Myrcludex B正處于臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，具體上市時(shí)間仍未知。同時(shí)Blank等證實(shí)Myrcludex B對(duì)當(dāng)前一線的NAs藥物替諾福韋(TDF)的代謝無(wú)明顯影響，且在臨床I期試驗(yàn)中，無(wú)不耐受或嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道。

       2. 衣殼抑制劑

       莫非賽定（GLS4）

       GLS4是我國(guó)自主研制的核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑類(lèi)乙肝新藥（class I），由廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司研發(fā)，可干擾HBV核衣殼的組裝。在EASL2020年會(huì)上，報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于GLS4的Ⅱb期、多中心臨床研究，在HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染者中對(duì)GLS4/利托那韋（RTV）聯(lián)合恩替卡韋治療及恩替卡韋單藥治療的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。

       研究納入250例慢性HBV感染者，分為初治組125人（未經(jīng)治療或最近6個(gè)月內(nèi)未接觸過(guò)抗HBV藥物的患者）和經(jīng)治組125人（服用恩替卡韋1年以上，HBV DNA＜50 IU/mL）。每組患者按4:1隨機(jī)分配，接受120 mg GLS4/100 mg RTV（3次/日）聯(lián)合0.5 mg 恩替卡韋（1次/日）聯(lián)合治療96周或0.5 mg恩替卡韋（1次/日）單藥治療96周。截止至報(bào)道時(shí)，研究納入229名患者，有110名治療長(zhǎng)達(dá)24周以上。

       與基線時(shí)相比，在初治隊(duì)列中，聯(lián)合治療組HBV DNA下降均值為6.04 log10 IU/mL，恩替卡韋單藥組為4.92 log10 IU/mL；就HBV pgRNA而言，聯(lián)合治療組和恩替卡韋單藥組下降的均值分別為3.53和0.73 log10 IU/mL；聯(lián)合治療組和恩替卡韋單藥組，HBsAg下降的均值分別為0.69 log10 IU/mL和0.40 log10 IU/mL；HBeAg下降均值分別為0.89和0.58 log10 IU/mL。HBsAg下降≧0.5 log IU/mL的患者比例在聯(lián)合治療組和恩替卡韋單藥組分別為46.9%（15/32）和28.6%（6/21），并且聯(lián)合用藥組中有3名患者（9.4%）HBsAg下降≧1.5 log IU/mL（分別為：從75110 IU/mL降至1089 IU/mL; 從＞128000 IU/mL降至2559 IU/mL; 從73300 IU/mL降至242.9 IU/mL）。

       在經(jīng)治隊(duì)列中，與基線時(shí)相比，聯(lián)合治療組和恩替卡韋單藥組HBV pgRNA的下降均值分別為1.55 log10 IU/mLl和0.16 log10 IU/mL，HBsAg的下降均值分別為0.10 log10 IU/mL和0.05 log10 IU/mL；HBeAg的下降均值分別為0.23 log10 IU/mL和0.14 log10 IU/ml。聯(lián)合治療組和恩替卡韋單藥治療組HBsAg下降≧0.1log IU/mL的患者比例分別為46.9% （15/32）和8.0%（2/25）。

       GLS4/RTV聯(lián)合恩替卡韋具有良好的安全性和耐受性，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高和高甘油三脂血癥，這種不良反應(yīng)通?？勺孕芯徑?，或在短暫停藥后獲得緩解。聯(lián)合用藥組的抗病毒治療效果明顯優(yōu)于恩替卡韋單藥組。

       3. 核酸干擾藥物或其他核酸藥物

       ARO-HBV（JNJ3989）

       ARO-HBV（JNJ3989）是由Arrowhead公司研發(fā)的核酸干擾藥物。在臨床研究中，在HBeAg陽(yáng)性或陰性，以及未經(jīng)治或用核苷（酸）類(lèi)似物治療患者中，每月1次皮下給藥，共給藥3次，劑量分別為25、50、100、200、300、400 mg。在給藥后的113 d，HBsAg平均降低值（log IU/ml）分別為1.00 (25 mg組, n=8)、1.18 (50 mg組, n=8)、1.54 (100 mg組, n=8)、1.71 (200 mg, n=7)、1.48 (300 mg, n=8)、1.75 (400 mg, n=8)。所有患者都達(dá)到了HBsAg降低1個(gè)log的目標(biāo)，并且該效果能在最后一次給藥后持續(xù)4個(gè)月以上。治療后80%的患者HBsAg最低值≤100 IU/ml，35%的患者HBsAg最低值≤10 IU/ml，12.5%的患者HBsAg最低值≤1 IU/ml。后續(xù)增加給藥頻次，即每?jī)芍芑蛎恐?00 mg劑量，或者每周劑量200 mg或300 mg, 研究結(jié)果都證實(shí)更頻繁的用藥并沒(méi)有增加HBsAg降低的速度和程度。在該研究中，HBV DNA、HBV RNA、HBeAg和HBcrAg水平也有一定降低。Arrowhead和Janssen公司也探索了JNJ3989聯(lián)合用藥的潛力，在最新公布的JNJ3989+JNJ6379聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物藥物的隊(duì)列研究結(jié)果中，所有12例患者都達(dá)到了HBsAg降低1.0 log IU/ml的目標(biāo)。并且在HBeAg陽(yáng)性（n=4, 平均最低值為-1.52 log IU/ml）或陰性患者（n=8, 平均最低值為-1.76 log IU/ml）中這一效果無(wú)差異。所有患者的基線HBsAg＞100 IU/ml，但在治療12周后，所有患者的HBsAg＜100 IU/ml。目前該品種可能會(huì)擴(kuò)大研究病例數(shù)，繼續(xù)探索在CHB患者中的有效性和安全性。

       此外，目前在研的核酸干擾品種還有AB729、VIR-2218、RG6346、SR016、STSG-002、BB-103等。

       4. 免疫調(diào)節(jié)劑

       Vesatolimod（GS-9620）

       免疫調(diào)節(jié)劑目前在研項(xiàng)目（除**外）主要集中的靶點(diǎn)為T(mén)LR7、TLR8、PD-L1以及PD-1等。

       針對(duì)TLR7靶點(diǎn)，Gilead公司曾開(kāi)發(fā)Vesatolimod（GS-9620）。在一項(xiàng)臨床2期多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究中評(píng)估了Vesatolimod在初治CHB患者中的有效性和安全性。研究納入192例患者，根據(jù)HBeAg狀態(tài)和轉(zhuǎn)氨酶水平按照2∶2∶2∶1的比例隨機(jī)分為4組，分別接受Vesatolimod 1 mg、2 mg、4 mg或安慰劑治療，每周1次給藥，共12周。同時(shí)所有受試者使用每日1次的替諾福韋300 mg，共48周。第24周時(shí)，給藥組中只有10例患者（6%）HBsAg經(jīng)歷了0.5 log的降低，而安慰劑組降低的比例為11%，沒(méi)有患者HBsAg消失。3例患者在第48周時(shí)發(fā)生了HBeAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其中2例發(fā)生在安慰劑組。由于Vesatolimod對(duì)于HBV病毒學(xué)指標(biāo)的改變并不明顯，治療HBV感染相關(guān)研究已終止。

       總之，盡管抗病毒治療已經(jīng)走過(guò)了近20個(gè)年頭，臨床研究的證據(jù)在不斷增加，藥物的療效強(qiáng)且不良反應(yīng)小，但仍有一些尚待解決和需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。如不能簡(jiǎn)單的從單一指標(biāo)的改變來(lái)評(píng)判孰優(yōu)孰劣等，雖然CHB的治愈之路依然充滿挑戰(zhàn)，但曙光就在前方。

       最后，讓我們共同期待未來(lái)有更多的抗病毒 藥物研發(fā)上市，造福病患。

       參考來(lái)源：

       1. Mouzannar K, Liang TJ. Hepatitis B virus - recent therapeutic advances and challenges to cure. J Hepatol. 2020;S0168-8278(20)30227-0. doi:10.1016/j.jhep.2020.04.015.

       2. Seto, Wai-Kay, Ying-Ru Lo, Jean-Michel Pawlotsky, and Man-Fung Yuen. Chronic hepatitis B virus infection [J]. The Lancet.2018, 392 (10161): 2313-24.

       3. EASL2020：SAT452.

       4. Kitamura K, Que L, Shimadu M, et al. Flap endonuclease 1 is involved in cccDNA formation in the hepatitis B virus[J]. PLoS Pathog, 2018, 14(6): e1007124. DOI: 10.1371/journal.ppat.1007124.

       5.Fanning et al., (2019). Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection: towards a cure. Nature Reviews Drug Discovery.

       作者簡(jiǎn)介：葉楓紅，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療公司腫瘤頻道醫(yī)學(xué)編輯，對(duì)肺癌、乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、臨床治療有深入研究，曾從事抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)、合成工作，對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)有所涉獵。現(xiàn)致力于為廣大讀者介紹前沿腫瘤治療藥物，讓更多人遠(yuǎn)離癌痛，擁抱健康。