PD1在臨床上的用法靈活多變，單藥療效不夠時(shí)，可以聯(lián)合化療、靶向、CTLA4、放療等來(lái)增效，近日更是驚現(xiàn)PD1聯(lián)合**的搭配方式！國(guó)際頂級(jí)期刊Cell上發(fā)表了首個(gè)開(kāi)放性針對(duì)晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌或膀胱癌患者的個(gè)性化新抗原**聯(lián)合PD-1阻斷療法Ib期的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這些數(shù)據(jù)支持該方案對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的可行性、安全性和免疫原性。PD1+新抗原**打造又一多癌種"王炸CP"，一起來(lái)看下這一壯舉。
"量身定制"的新抗原**到底有多牛？
隨著高通量基因測(cè)序和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的興起與應(yīng)用，衍生出來(lái)了腫瘤突變抗原的新概念。Neon公司開(kāi)發(fā)的新抗原**可以幫助募集更多的T細(xì)胞。該公司開(kāi)發(fā)的NEO-PV-01是一種"量身定制"的個(gè)體化新抗原**。腫瘤細(xì)胞由于不斷產(chǎn)生基因突變，在它們的表面會(huì)生成與健康細(xì)胞不同的抗原，這些抗原稱之為新抗原（neoantigen）。理論上，這些新抗原可以刺激免疫系統(tǒng)生成更多靶向新抗原的T細(xì)胞，從而殺傷表達(dá)新抗原的腫瘤。然而，很多新抗原由于表達(dá)水平或免疫原性較低，不足以激發(fā)足夠的免疫反應(yīng)。
Neon公司的技術(shù)平臺(tái)首先對(duì)患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生新抗原的基因突變，然后通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)平臺(tái)選擇多達(dá)20種新抗原多肽片段進(jìn)行人工合成。生成的新抗原**再被注射回患者體內(nèi)，激發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
那么，將可精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)腫瘤的新抗原**，聯(lián)合上可激活全身免疫細(xì)胞的PD1單抗時(shí)，強(qiáng)強(qiáng)組合攜手抗癌，療效是否如理論上那么厲害？臨床試驗(yàn)給出了肯定的答案，并且在多個(gè)癌種都初步展現(xiàn)了相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。
NT001研究納入不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、吸煙相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者，在美國(guó)9個(gè)主要的癌癥中心進(jìn)行招募。2016年11月至2018年8月，共有82例至少接受過(guò)1劑納武利尤單抗的患者登記，其中60例患者（27例黑色素瘤、18例非小細(xì)胞肺癌、15例膀胱癌）接種**。
主要研究終點(diǎn)包括評(píng)估安全性、客觀應(yīng)答率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）以及血液和腫瘤的全面免疫分析。
為了生產(chǎn)個(gè)性化的新抗原**NEO-PV-01，研究人員對(duì)每個(gè)患者福爾馬林固定的腫瘤樣本進(jìn)行全外顯子和RNA測(cè)序以鑒定腫瘤突變，并將這些突變信息與**制造綱要中概述的血液中的正常細(xì)胞相比對(duì)。然后使用生物信息學(xué)算法選擇由體細(xì)胞突變編碼的高質(zhì)量新抗原表位，并對(duì)新表位進(jìn)行優(yōu)先排序。
每一種新抗原**由20種獨(dú)特的肽組成，大小在14到35個(gè)氨基酸之間，并與佐劑poly-ICLC混合給藥。在生產(chǎn)**的同時(shí)，患者使用納武利尤單抗治療12周。從第12周開(kāi)始注射NEO-PV-01，在3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了5次激發(fā)接種和2次強(qiáng)化接種，從而構(gòu)成一個(gè)完整的NEO-PV-01療程。在**接種和接種后兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)繼續(xù)使用納武利尤單抗。
安全性：接種**的患者中最常見(jiàn)的不良事件是注射部位反應(yīng)（52%）和流感樣反應(yīng)（35％）。注射部位反應(yīng)通常表現(xiàn)為短暫的局部發(fā)熱和紅斑。只有1名患者出現(xiàn)2級(jí)注射部位紅斑，其余不良事件均為1級(jí)，并未導(dǎo)致任何患者治療中斷或減量。
此外，2例患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不良事件，低鉀血癥和皮疹各1例，接種組中有1例患者中斷了2級(jí)胃炎的治療。未觀察到與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
療效：截至2019年8月，隨訪超過(guò)12個(gè)月，結(jié)果顯示，在接種**的患者（N=60）中，黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌患者的ORR（95%置信區(qū)間[CI]）分別為59%（39%-78%）、39%（17%-64%）和27%（8%-55%）；
黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌患者中位PFS（95%CI）分別為23.5個(gè)月（6.6, NE）、8.5個(gè)月（3.9, NE）和5.8個(gè)月（2.8, 12.7）；1年總生存率分別為96% (76%-99%)、83% (57%-94%)和67% (38%-85%)。在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌隊(duì)列中，接種**患者的中位OS未達(dá)到，而膀胱癌隊(duì)列的中位OS為20.7個(gè)月（4.8, NE）。這些數(shù)據(jù)與抗PD-1單藥治療的歷史數(shù)據(jù)相比，具有良好的優(yōu)勢(shì)。
腫瘤**研究史
關(guān)于腫瘤**的研究其實(shí)已經(jīng)有一百年的歷史了，人類從來(lái)沒(méi)有停止過(guò)采用**治療惡性腫瘤的探索。早在1893年，癌癥免疫治療之父William B. Coley就發(fā)現(xiàn)化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退。此后，腫瘤**的發(fā)展經(jīng)歷了將近一個(gè)世紀(jì)的沉寂。1991年通過(guò)對(duì)腫瘤cDNA表達(dá)文庫(kù)篩選的腫瘤特異性T細(xì)胞克隆，研究者發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)人類腫瘤抗原：黑色素瘤相關(guān)抗原1（MAGE1），緊接著基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列腫瘤抗原的多肽**開(kāi)始投入臨床。但由于人們對(duì)腫瘤抗原的認(rèn)識(shí)不夠深入，再加上受限于基因測(cè)序檢測(cè)手段，多數(shù)腫瘤抗原**臨床試驗(yàn)療效不顯著。
最近五到十年，隨著測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，使得快速有效地對(duì)每位患者進(jìn)行單獨(dú)測(cè)序和新抗原篩選成為可能。新抗原不僅具有高特異性，而且因其未經(jīng)胸腺陰性篩選還具有強(qiáng)免疫原性。由于病毒介導(dǎo)的腫瘤僅占所有瘤種的一小部分，所以突變來(lái)源的新抗原成為免疫治療最理想的靶標(biāo)，為新抗原**臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
未來(lái)的新抗原**試驗(yàn)將招募更多的晚期患者測(cè)試**的療效，利用預(yù)測(cè)來(lái)提高有效的新抗原和檢查點(diǎn)抑制劑和其他免疫療法協(xié)同試驗(yàn)的抗原呈遞的改進(jìn)方法，我們期待，從現(xiàn)在起20年后，人類能夠接種**來(lái)預(yù)防癌癥，戰(zhàn)勝癌癥！
參考來(lái)源：
1. Patrick A. Ott et al. A Phase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patients with Advanced Melanoma, Non-small Cell Lung Cancer, or Bladder Cancer. Cell (2020);
2. https://www.statnews.com/2019/07/15/cancer-vaccine-checkpoint-inhibitors-immunotherapy/;
3. https://www.precisionvaccinations.com/neon-therapeutics-neo-pv-01-cancer-vaccine-candidate-may-play-role-prolonging-clinical-benefit;
4. https://ir.neontherapeutics.com/news-releases/news-release-details/neon-therapeutics-personal-neoantigen-vaccine-study-demonstrates.
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