“王炸”組合又有新進(jìn)展，免疫治療從“小眾獲益”變?yōu)椤叭瘾@益”

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2020-10-22

最近幾年，免疫治療發(fā)展迅速，癌癥治療已進(jìn)入"免疫時代"。然而，PD-1/PD-L1免疫治療單藥有效率并不高，只有20%左右。為了進(jìn)一步提高有效率，將免疫治療從20%的"小眾獲益"轉(zhuǎn)為"全民獲益"，科學(xué)家和臨床醫(yī)生們開始采用聯(lián)合治療。

免疫治療

最近幾年，免疫治療發(fā)展迅速，癌癥治療已進(jìn)入"免疫時代"。然而，PD-1/PD-L1免疫治療單藥有效率并不高，只有20%左右。為了進(jìn)一步提高有效率，將免疫治療從20%的"小眾獲益"轉(zhuǎn)為"全民獲益"，科學(xué)家和臨床醫(yī)生們開始采用聯(lián)合治療。其中 "王炸"組合（靶向藥物侖伐替尼與免疫藥物PD-1抑制劑Keytruda）組成的"CP"在既往研究中可以給患者帶來更多獲益。近期，王炸組合又傳來重磅訊息，其在肝癌、胃癌中的數(shù)據(jù)登上國際權(quán)威期刊，我們來盤點下這些最新數(shù)據(jù)。

肝癌

肝癌對于中國人而言，是所有醫(yī)生與患者的"不可說之痛"：全球近一半的肝癌患者都在中國，所以又稱"中國癌"；另外，近80%的患者確診的時候就是晚期，無法進(jìn)行手術(shù)根治。所以，在很長一段時間，肝癌=絕癥，也就意味著死亡。以侖伐替尼為代表的抗血管生成藥物和以PD-1抗體類的免疫藥物，為晚期肝癌患者帶來了福音。

KEYNOTE-524是一項Ib期開放性、單臂、多中心研究。"王炸"組合--侖伐替尼和Keytruda兩個藥物對于肝癌治療都具有非常重要的意義，侖伐替尼可以對腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的變化進(jìn)行調(diào)節(jié)，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，保持免疫活化狀態(tài)，而帕博利珠單抗具有重新激活T細(xì)胞的作用，因此兩者組合，可以達(dá)到更好的殺傷腫瘤的療效。早期的KEYNOTE-524只在日本肝癌患者中進(jìn)行了探索，為了進(jìn)一步明確在其他人種中的安全性和療效，隨后將入組人群擴(kuò)大到美國。

近期報道的是100例患者使用"王炸"組合一線治療的臨床結(jié)果：研究入組了104例患者，其中100例納入分析。本次100例患者，mOS（中位總生存期）為22.0個月（95%CI：20.4個月-未達(dá)到）；mPFS為8.6個月（95%CI：7.1-9.7個月，RECIST v1.1 per IIR）；疾病控制率（DCR）為88%。依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn), ORR為46%（95%CI：36.0%-56.3%），其中CR 11例、PR 35例，緩解持續(xù)時間（DOR）為8.6個月（95%CI：6.9個月-未達(dá)到）。

真實世界研究（Real-World Study）

孫惠川教授團(tuán)隊（復(fù)旦大學(xué)）的一項關(guān)于侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗一線/二線治療不可切除/晚期原發(fā)性肝癌的真實世界研究中，共納入59例晚期肝癌患者，侖伐替尼聯(lián)合Keytruda方案用于一線和二線治療，分別取得60.5%和43.8%的ORR（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)），其中43例（72.9%）患者將聯(lián)合方案作為一線治療，6例（10.2%）實現(xiàn)R0切除。

對于"王炸"組合來說，擴(kuò)大評估的患者人數(shù)反而帶來了有效率和生存期的全面提高，雙雙創(chuàng)造了肝癌治療的歷史，或許，我們可以說這是我們距離攻克肝癌，摘掉肝癌"絕癥"帽子最近的一刻。

胃癌

《柳葉刀-腫瘤學(xué)》公布了"王炸組合"針對晚期胃癌患者一線和二線的二期臨床（EPOC1706）數(shù)據(jù)，客觀緩解率高達(dá)69%，給胃癌患者帶來了新的希望。

該研究是在日本千葉國立癌癥研究中心醫(yī)院進(jìn)行的一項開放性單臂II期臨床試驗。入組患者條件為：年齡滿20歲，轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的胃腺癌或胃食管交界處腫瘤，ECOG評分0或1?；颊呙刻炜诜龇ヌ婺?20 mg，每3周靜脈注射Keytruda 200 mg，直到病情進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的**或患者退出試驗。主要研究終點是根據(jù)RECIST評估的客觀緩解率（ORR）。

在2018年10月15日至2019年3月25日期間，一共招募了29例患者進(jìn)行一線或二線治療。在數(shù)據(jù)截止時，中位隨訪時間為12.6個月（IQR 10.5-14.3）。29例患者中有20例（69%，95% CI 49-85）達(dá)到了客觀緩解。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.1個月（95％CI 5.4-13.7）。在數(shù)據(jù)截止時，有20例患者生存，9例患者死亡。中位總生存期（OS）未達(dá)到（95％CI 11.8個月-未到達(dá)）。

腎癌

早在2018年，F(xiàn)DA就已授予"王炸"組合在腎癌領(lǐng)域的突破性療法認(rèn)定！最近又有數(shù)據(jù)更新，來自KEYNOTE-146的研究中II期部分腎細(xì)胞癌隊列的結(jié)果表明，入組患者每三周靜脈輸注200mg Keytruda，同時每日口服一次侖伐替尼20mg。第24周時ORR為51%（95%CI：41-61）；總體ORR為55%，PR率為55%；mDOR為12個月（95%CI：9-18）；mPFS達(dá)到11.7個月(95%CI：9.4-17.7），12個月PFS率為45%（95%CI：32-57）；mOS尚未達(dá)到（95%CI：16.7-NR），12個月OS率為77%（95%CI：67-85）。

從以上的各種臨床試驗可以看出，"王炸"組合在肝癌、胃癌及眾多癌種領(lǐng)域，既有廣泛的參與度，又有臨床驗證及醫(yī)學(xué)界認(rèn)可的治療效果。目前中晚期癌癥治療逐漸進(jìn)入了"靶向+免疫"的聯(lián)合治療時代，相信在不遠(yuǎn)的未來，侖伐替尼聯(lián)合Keytruda將持續(xù)給中國患者帶來福音，"王炸"組合將成為醫(yī)生心目中的"王牌"！

參考來源：

1.Sun, H.-C. (2020). Combination therapy with lenvatinib and anti-PD-1 antibodies for unresectable or advanced hepatocellular carcinoma: A real-world study, ASCO Virtual Scientific Program, American Society of Clinical Oncology.

2.A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). First Author: Andrew X. Zhu, Massachusetts General Hospital Cancer Center and Jiahui International Cancer Center, Boston, MA. ASCO 2020.

3.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [published online ahead of print, 2020 Jun 23]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30271-0.

4.747P - Aphase Ib trial of lenvatinib (LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC):Updated results.

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