紅線還是鐐銬——淺談MAH委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南的影響

       鑒于制藥行業(yè)內很多專家已經(jīng)發(fā)表了對于這份文件的看法，筆者本不想置喙。但是有朋友熱情相邀，我就在同時承受繁重的追劇和炒股壓力的情況下，談一點自己粗淺的看法。

       關于委托生產(chǎn)的質量協(xié)議，NMPA這份文件不是第一份。美國FDA曾經(jīng)在2016年11月份發(fā)布過一份指南《Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements》。當然了，除了FDA指南，還有APIC的質量協(xié)議指南，行業(yè)內都可以參考。

       國內關于規(guī)范MAH和受托生產(chǎn)企業(yè)之間關系的協(xié)議，在2016年開始實施MAH制度試點時，上海局、浙江局、江蘇局等地方藥政機構都發(fā)布過類似協(xié)議指南。

       下面，筆者就根據(jù)個人的粗淺理解，談談這份協(xié)議文件對于制藥行業(yè)的影響。當然了，如果各位戰(zhàn)友縱情山水，無意江湖，這份文件不會對你們產(chǎn)生什么影響。

       一. 文件源起和指南文件定位問題

       1.1 在2019年12月1日生效的《藥品管理法》明確規(guī)定：國務院藥品監(jiān)督管理部門制定藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南，指導、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質量保證義務。因此說，這份質量協(xié)議指南的制定和實施，也算NMPA履行《藥品管理法》的一個舉措。

       1.2 這份文件題目采用指南來命名，表明這份文件不是強制的，是給制藥行業(yè)提供參考和借鑒的。但是官方指南畢竟是官方指南，文件內容體現(xiàn)了官方對相關問題的最新看法，行業(yè)要盡量遵守。對于這份指南沒有涉及的其他問題，MAH和受托單位要遵循其他法規(guī)和自己的業(yè)務約定。

       1.3 這份指南盡管經(jīng)過2020年3月初的草案和后續(xù)反饋，但是在格式方面，還是沿襲了中國藥政法規(guī)文件的不足。例如沒有清晰編號系統(tǒng)，沒有文件版本歷史部分。

       如果在中國藥政法規(guī)文件上面可以出現(xiàn)類似下面的文件歷史，以及類似EMA文件編號的編碼體系，對于制藥行業(yè)人員將是一大幸事。

       二. 指南和后面模板的協(xié)調與部分內容遺漏

       在2020年10月9日，NMPA發(fā)布的文件包括兩份附件，分別是《藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南（2020年版）》和《藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議模板（2020年版）》。NMPA在組織專家撰寫和發(fā)布這兩份附件時，肯定做了協(xié)調工作，因為從指南和后續(xù)的模板看，具有一定的協(xié)調性。

       2.1質量協(xié)議指南和模板協(xié)調部分

       例如，不管是委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南，還是后面的模板，都包括了藥品生產(chǎn)的主要影響環(huán)節(jié)的規(guī)定：人員管理、廠房設施和設備管理、物料與產(chǎn)品管理、確認與驗證管理、文件管理、生產(chǎn)管理、質量控制和質量保證、產(chǎn)品儲存發(fā)運和召回、現(xiàn)場審核工作、合規(guī)性支持、監(jiān)管部門監(jiān)督檢查、質量爭議解決。

       2.2質量協(xié)議指南和模板遺漏內容部分

       我們盡管看到了兩份文件大部分內容的協(xié)調一致；但是，我們也可以看到，不管是前面質量協(xié)議指南，還是后面的模板都存在一些不協(xié)調的內容。

       ---對于受托企業(yè)的人員和組織要求，質量協(xié)議模板要求偏少。只提到培訓部分，沒有提到專業(yè)經(jīng)驗、工作技能、體檢等要求。

       ---共線評估部分盡管寫出了主要內容，但是鑒于國際上涉及共線評估的新指南層出不窮，希望引起制藥行業(yè)關注。國內共線評估指南也在起草過程中，MAH和受托單位都需要關注。

       ---確認和驗證部分內容，缺乏對于倉儲設施驗證、運輸驗證的要求。

       ---模板中對于某些具體文件，給出的具體操作時間限制是不合適的。例如，模板提到"對于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性的偏差和OOS，受托方應當在X日內書面通知持有人，并自偏差或者OOS發(fā)生之日起X日內完成調查，報持有人審核批準。"顯而易見，對于偏差、變更、OOS、OOT、CAPA等事項，不應該在協(xié)議模板中規(guī)定具體完成時間，而應該在MAH和受托單位的相關規(guī)程中給出具體合理規(guī)定。畢竟，一個受托單位可能接受多個MAH的委托業(yè)務，如果每個MAH都給受托單位發(fā)出類似指令信息，而這些指令信息又是沖突的，受托單位的技術人員肯定會頭疼欲裂。

       ---和上面情況類似，這份模板在產(chǎn)品質量回顧分析、投訴和不良反應處理等方面，都在模板正文中給出具體操作日期。顯然，這不具有合理性和可操作性。筆者強烈建議，MAH和受托單位在具體規(guī)程中規(guī)定這些日期，并留出合理操作空間。

       三. 偏差/OOS/OOT等問題處理中的權責分配問題

       談到藥品生產(chǎn)和質量管理，就不能不談到偏差、OOS/OOT等話題；這份指南也對類似問題進行了詳細描述和規(guī)定。

       綜合質量協(xié)議指南和質量協(xié)議模板看，NMPA并強制要求MAH全程參與偏差和OOS/OOT的調查，而是強調MAH要對偏差和OOS/OOT的調查報告進行審核批準。這樣的規(guī)定是合理的，因為偏差和OOS/OOT的調查不能脫離工作現(xiàn)場而進行，而這樣的工作現(xiàn)場往往遠離MAH。

       但是，筆者在這里要鄭重提醒MAH：一定在首次審計和后續(xù)審計時，對于偏差和OOS/OOT的調查能力進行充分評估，尤其是無效OOS的處理水平。因為這些能力和經(jīng)驗是依賴于技術團隊長期辛苦工作積累的，而且對于MAH所委托產(chǎn)品具有關鍵影響。

       四. 變更等問題處理中的權責分配問題

       在2019年12月1日生效的《藥品管理法》上面，破天荒的大談變更管理要求，這在過去多個版本的《藥品管理法》上是看不到痕跡的。隨著《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品注冊管理辦法》的發(fā)布實施，規(guī)范管理變更的步伐又近了一步。目前行業(yè)在翹首以盼的是配套的技術指導原則，希望快快定稿。

       在質量協(xié)議指南上面，對于變更也是明確清晰規(guī)定的：持有人作為責任主體，要按照國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。持有人和受托方應當按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術規(guī)范開展變更。任何一方進行可能影響藥品質量的變更應當及時書面告知對方。質量協(xié)議應當規(guī)定雙方均須建立變更控制程序，明確發(fā)生變更時的工作措施；應當規(guī)定委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關變更的風險程度由持有人評估確定，受托方在變更實施前應當經(jīng)持有人審核批準。

       針對所委托的產(chǎn)品，如果發(fā)生涉及工藝或者處方的變更，肯定是MAH負責主體責任。但是針對受托單位的公用系統(tǒng)的變更，是否對所委托產(chǎn)品產(chǎn)生影響，也需要MAH進行關注和參與審核；例如壓縮空氣系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、HVAC系統(tǒng)和電子數(shù)據(jù)管控系統(tǒng)。

       五. MAH要負責物料供應商的評估和批準工作

       這份新委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南的一個新變化是明確規(guī)定：質量協(xié)議應當規(guī)定由持有人進行物料供應商的選擇、管理和審核，供應商應當符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的生產(chǎn)質量管理規(guī)范以及關聯(lián)審評審批有關要求。筆者猜測這樣規(guī)定的原因應該有兩個方面：擔心受托單位為了節(jié)約審計成本而放松對供應商管理；另外，隨著EHS成本持續(xù)提升，對于供應商管理難度加大，需要MAH親自負責來完成。

       MAH在完成供應商篩選、評估和審核批準后，需要把合格供應商目錄移交給受托單位，納入受托單位的采購體系。物料相關的其他工作，都可以由MAH委托給受托單位進行。

       六. 產(chǎn)品全檢和上市放行問題

       質量協(xié)議指南明確規(guī)定：質量協(xié)議應當明確規(guī)定受托方負責成品的檢驗，必須保證完成成品的全檢。檢驗完成后應當將檢驗報告書以復印件或者其他方式移交給持有人。但是這里的全檢應該指的是：產(chǎn)品在被放行出廠之前，需要根據(jù)注冊標準來完成全項檢測，而不是要求受托單位具備全項檢測能力。因為，后面提到：質量協(xié)議應當規(guī)定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的委托檢驗都必須符合藥品法律法規(guī)和GMP等要求，受托方將檢驗項目委托第三方檢驗時，應當經(jīng)持有人審核批準。

       關于產(chǎn)品上市放行工作，因為這是MAH的權力和責任的核心體現(xiàn)，因為質量協(xié)議指南明確規(guī)定：MAH負責委托生產(chǎn)藥品的上市放行。

       這里提醒MAH和受托單位，請思考如下問題：

       ---出廠放行和上市放行的SOP如何寫，規(guī)定哪些前置條件？

       ---具體聯(lián)系人怎么指定？聯(lián)系郵箱是哪個？

       ---MAH如何獲得產(chǎn)品信息？如何證明全面審核？如何確保上市放行的指令準確發(fā)給受托單位？

       七．文件批準問題

       這份質量協(xié)議指南，對于雙方合作的文件進行了列舉，并對相關文件的審核批準工作進行了細致規(guī)定；對于制藥行業(yè)的工作，具有較明顯指導意義。

       八.什么樣的團隊可以有效執(zhí)行這份協(xié)議

       當文章寫到這個段落時，筆者覺得，不管是MAH的技術團隊，還是受托單位的技術團隊，都應該在仔細學習NMPA的質量協(xié)議指南后，和自己老板談談人生和理想。

       NMPA不管制藥行業(yè)從業(yè)者是否喝到了秋天的第一杯奶茶，而是在指南開始提到這樣的要求：雙方應當建立有效的溝通機制，在質量協(xié)議中確定技術質量直接聯(lián)系人，及時就質量協(xié)議執(zhí)行過程中遇到的問題進行溝通。

       為了展示本人對有效溝通的理解，給出下面表格：

       九.紅線還是鐐銬---未來無限蒼茫

       其實，寫下最后這段小標題時，筆者心中也沒有答案。但是既然各位制藥同仁已經(jīng)樂呵呵地開始MAH之路，本人還是想謹慎地、委婉地告知告知各位，如果你具有豐富工作經(jīng)驗，而且自己的產(chǎn)品熱門，工藝穩(wěn)定，并有幸尋找到志同道合的合作伙伴，這份質量協(xié)議指南和后面的模板就是你們開始幸福之旅的紅線，對于雙方都是利好。

       反之，估計吵架和撕逼會不斷出現(xiàn)。為了避免后續(xù)的無限痛苦，建議在受托單位篩選評估階段和質量協(xié)議簽署階段，就做好吵架的準備。這樣提前把該吵的都吵了，后續(xù)會更順利一些。

       上面就是筆者“不懷好意”的美好祝福，希望各位可以看懂。謝謝。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。