阿帕替尼上市六周年，八大癌種全覆蓋，泛癌種治療大爆發(fā)

       恒瑞的阿帕替尼，自從2015年正式上市以來(lái)，銷售一直不錯(cuò)。作為首個(gè)上市的我國(guó)自主研發(fā)的口服抗血管生成小分子TKI，自上市以來(lái)其多方位、多領(lǐng)域的探索，實(shí)現(xiàn)了與靶向、免疫、化療的聯(lián)合，覆蓋多個(gè)癌種的治療。在上市6周年之際，筆者盤點(diǎn)一下阿帕替尼的豐功偉績(jī)。

       阿帕替尼聯(lián)合EP一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌

       2020ASCO公布了一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷和順鉑（EP）一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）中國(guó)學(xué)者研究數(shù)據(jù)。研究納入了自2017年11月到2019年4月收治的40例患者，其中27例可評(píng)估療效的患者中，6個(gè)月的ORR為63%，DCR為85%，有9例患者達(dá)到了PFS，其中1例患者PFS達(dá)到22個(gè)月，另外8例患者mPFS為5.1個(gè)月；在安全性方面，絕大多數(shù)患者的不良反應(yīng)為1~2級(jí)，主要表現(xiàn)為高血壓、手足綜合征以及肝功能不全，總體來(lái)看該方案的安全性較好。

       如今，SCLC的治療已進(jìn)入免疫治療時(shí)代，在IMpower133及CASPIAN兩項(xiàng)重磅研究中，免疫治療聯(lián)合化療已將ES-SCLC一線治療的OS推向了12~13個(gè)月的新高度。本研究所體現(xiàn)出的有效性數(shù)據(jù)，無(wú)論是ORR還是PFS，均不劣于IMpower133的數(shù)據(jù)。因此，總的來(lái)說(shuō)EP方案聯(lián)合阿帕替尼治療ES-SCLC安全有效，未來(lái)可期。

       阿帕替尼+吉非替尼一線挑戰(zhàn)EGFR+晚期非小細(xì)胞肺癌

       這項(xiàng)試點(diǎn)研究是在2016年7月至2017年4月期間進(jìn)行的。納入了EGFR突變的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者。入組患者會(huì)分別分組至兩個(gè)劑量組：（1）隊(duì)列A：阿帕替尼500mg+吉非替尼250mg，每4周，每日同一時(shí)間空腹服用。（2）隊(duì)列B：阿帕替尼250mg+吉非替尼250mg，每4周，每日同一時(shí)間空腹服用。持續(xù)治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。研究納入了13例患者，隊(duì)列A有6例，隊(duì)列B有7例。

       共有11例患者可進(jìn)行療效評(píng)估。9例患者確認(rèn)為部分緩解，ORR為81.8%。疾病控制率DCR為90.9%。有一位患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，PD為8.3%。

       兩個(gè)不同劑量組的臨床有效率相似，阿帕替尼500mg治療的ORR(80.0%, 4/5]) ，阿帕替尼 250 mg的ORR(83.3%, 5/6)；但疾病控制率方面，阿帕替尼 250 mg組的疾病控制率為100%，相比之下，阿帕替尼 500mg組的疾病控制率為80%?？傮w的中位PFS為13.4個(gè)月。隊(duì)列A為 19.2個(gè)月，隊(duì)列B為 13.4個(gè)月。

       阿帕替尼治療脊索瘤

       研究共納入32例術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性脊索瘤患者，予阿帕替尼片500 mg口服，qd，q4w。主要終點(diǎn)為PFS和ORR（RECIST 1.1）。

       最終30例患者納入了ITT分析。在療效方面，根據(jù)Choi評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，患者ORR為25.9%（95% CI為8.3~43.6），PFS為18個(gè)月（95%CI為 2.53~33.5)。根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，ORR為3.7%（95% CI為0~11.3），PFS為18個(gè)月（95%CI為2.65~33.4）。在安全性方面，3級(jí)AE的發(fā)生率為37.9%，且均通過(guò)對(duì)癥治療得到了有效控制，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的4級(jí)及以上AE。另外，疼痛評(píng)分顯示，大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后疼痛得到了明顯緩解。

       該研究為首個(gè)評(píng)估阿帕替尼單藥在脊索瘤中療效的研究，總體來(lái)看，阿帕替尼在晚期脊索瘤的治療中顯示出了良好的療效和可控的毒副作用，是治療晚期脊索瘤的可選方案。

       阿帕替尼治療肝癌

       2020ASCO大會(huì)報(bào)道了阿帕替尼單藥二線治療晚期肝癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期AHELP研究，研究納入了393例患者，按2：1的比例隨機(jī)分配至阿帕替尼組（750mg，QD）和安慰劑組（750mg，QD）。

       結(jié)果顯示：阿帕替尼的中位總生存期為8.7個(gè)月，與安慰劑組的6.8個(gè)月相比顯著延長(zhǎng)；阿帕替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.5個(gè)月，也明顯高于對(duì)照組的1.9個(gè)月。同時(shí)，阿帕替尼組的客觀緩解率達(dá)10.7%，顯著高于對(duì)照組的1.5%。基于該研究，阿帕替尼也快速以1級(jí)1A類證據(jù)被納入肝癌CSCO指南的二線推薦用藥中。

       阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療胃癌

       在一項(xiàng)混合型研究中，納入了25例經(jīng)治的晚期胃癌患者，采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療。結(jié)果顯示，5例患者達(dá)到PR，有效率為20%，DCR率為73%。中位OS為11.4個(gè)月。

       阿帕替尼治療鼻咽癌

       2019ASCO學(xué)會(huì)報(bào)道了阿帕替尼治療鼻咽癌的多中心II期試驗(yàn)，共納入33例一線化療失敗后病情進(jìn)展的鼻咽癌患者，給與阿帕替尼(500 mg/d)治療。

       結(jié)果顯示33例患者中，12例患者獲得部分緩解（PR），ORR達(dá)36.3%。此外，6例(18.2%)患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定（SD）且維持時(shí)間均≥5個(gè)月，疾病控制率（DCR）為54.5%。中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月（范圍1個(gè)月~22個(gè)月），患者的中位PFS為5.0個(gè)月[95%可信區(qū)間（CI）為2.3個(gè)月~7.7個(gè)月]，中位OS尚未達(dá)到，1年OS率為83.1%。

       與阿帕替尼相關(guān)的最常見的不良事件(1~2級(jí))為高血壓(42.4%)、手足綜合征(54.5%)、蛋白尿(12.1%)和口腔潰瘍(24.2%)。

       通過(guò)研究數(shù)據(jù)可以證實(shí)，阿帕替尼對(duì)化療后進(jìn)展的晚期鼻咽癌患者療效良好且安全性可控。后續(xù)有必要對(duì)化療聯(lián)合靶向治療進(jìn)行進(jìn)一步的研究與探索。

       阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療經(jīng)治晚期三陰乳腺癌

       研究共入組了34例既往接受過(guò)三線以內(nèi)系統(tǒng)治療的晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1隨機(jī)接受阿帕替尼持續(xù)/間斷給藥聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。在28例療效可評(píng)估患者中，持續(xù)給藥組的ORR為47.4%，DCR為68.4%，未達(dá)到PFS；間斷給藥組則沒有確認(rèn)的ORR，DCR為44.4%，PFS為2個(gè)月。

       阿帕替尼聯(lián)合S-1雙口服治療晚期食管鱗癌

       這項(xiàng)前瞻性研究納入一線或多線化療失敗的晚期ESCC患者，患者接受阿帕替尼（250-500mg，po，qd）聯(lián)合S-1（劑量基于體表面積）的治療，每6周進(jìn)行療效評(píng)估。

       從2017年3月到2018年5月，共入組患者15例，其中可評(píng)估患者10例。部分緩解率、疾病穩(wěn)定率和疾病進(jìn)展率分別為20％（n = 2）、70％（n = 7）和10％（n = 1）。最常見的不良反應(yīng)包括高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少和出血。主要3級(jí)毒副作用為手足皮膚反應(yīng)（6.67％，1/15），蛋白尿（6.67％，1/15），白細(xì)胞減少（6.67％，1/15）和出血（6.67％，1/15）。

       阿帕替尼聯(lián)合S-1為一線或后線化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性ESCC患者提供了一種全新的治療選擇，其初步療效顯著且**可耐受。這兩種藥物均為口服藥，有助于改善患者的生活質(zhì)量和治療依從性。未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量開展進(jìn)一步驗(yàn)證性研究。

       阿帕替尼治療骨肉瘤

       在2016年3月~2017年6月間，共納入了37例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療（甲氨蝶呤、順鉑、多柔比星和異環(huán)磷酰胺）失敗后的復(fù)發(fā)或不可切除骨肉瘤患者（年齡≥16歲）?；颊吒鶕?jù)體表面積（BSA）每天接受750 mg或500 mg阿帕替尼治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的**。

       至末次隨訪，ORR為43.24%（16/37）(95%CI ：27.10%~60.0%)，4個(gè)月和6個(gè)月的PFS率分別為56.76%(95%CI：39.43%~70.84%) 和36.77% (95%CI：21.48%~52.16%)。中位PFS和總生存期（OS）分別為4.50個(gè)月（95%CI：3.12~6.27）和9.87個(gè)月(95%CI： 7.97~18.93)。

       **反應(yīng)導(dǎo)致用藥劑量降低或中斷給藥的患者為25例（67.57%），最常見的3-4級(jí)不良反應(yīng)包括氣胸（5例，13.51%）、傷口不愈合（4例，10.81%）、腹痛（3例，8.11%）、低鉀血癥（2例，5.41%）以及膽紅素升高、蛋白尿、高甘油三酯血癥、手足皮膚反應(yīng)、貧血各1例（2.70%）。試驗(yàn)過(guò)程中沒有其他嚴(yán)重不良事件報(bào)告，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡。

       阿帕替尼是治療進(jìn)展性骨肉瘤的敏感藥物，對(duì)于化療失敗的患者具有很高的響應(yīng)率，對(duì)比其他TKI藥物具有相似的緩解持續(xù)時(shí)間。阿帕替尼的不良反應(yīng)在入組患者中可耐受。

       阿帕替尼作為一種臨床表現(xiàn)優(yōu)異的中國(guó)原研抗血管生成靶向治療藥物，研究者在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域?qū)Π⑴撂婺釂嗡?、與化療聯(lián)合、與其他靶向治療聯(lián)合、與免疫治療聯(lián)合治療進(jìn)行了諸多探索，研究結(jié)果表現(xiàn)出了阿帕替尼極具前景的未來(lái)發(fā)展方向，相信隨著后續(xù)更多III期臨床研究的開展，阿帕替尼將為臨床帶來(lái)無(wú)限可能，在促進(jìn)腫瘤領(lǐng)域進(jìn)展中貢獻(xiàn)中國(guó)學(xué)者的力量。

       參考來(lái)源：

       1.http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html

       2.http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html

       3.]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html

       4.http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html

       5.http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html