PD-1+CTLA-4再次打造生存奇跡：打破胸膜間皮瘤15年無新藥僵局

熱門推薦：胸膜間皮瘤 , 納武利尤單抗 , 伊匹木單抗 ,

作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2020-08-27

近日，Checkmate-743研究結(jié)果公布，納武利尤單抗+伊匹木單抗再次打造生存奇跡，能夠顯著改善既往未經(jīng)治療的、不可切除的惡性胸膜間皮瘤患者的總生存期（OS），也打破了胸膜間皮瘤15年無新藥的僵局。

打破胸膜間皮瘤15年無新藥僵局

繼傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放療、化療后，腫瘤免疫治療在臨床上猶如皇冠上的珍珠一樣閃耀。它克服了化療藥物的多藥耐藥等全身性的副作用，采取一種激發(fā)機(jī)體自身力量（免疫系統(tǒng)T細(xì)胞）的方式以達(dá)到對(duì)抗腫瘤的效果。目前，廣義的免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫細(xì)胞治療、溶瘤病毒、癌癥**及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等多種方式。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑自被發(fā)現(xiàn)以來，一直都是學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)。其中，納武利尤單抗（PD-1）聯(lián)合伊匹木單抗（CTLA-4）已被批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌、EGFR/ALK陰性轉(zhuǎn)移性NSCLC等的治療。

近日，Checkmate-743研究結(jié)果公布，納武利尤單抗+伊匹木單抗再次打造生存奇跡，能夠顯著改善既往未經(jīng)治療的、不可切除的惡性胸膜間皮瘤患者的總生存期（OS），也打破了胸膜間皮瘤15年無新藥的僵局。

惡性胸膜間皮瘤（MPM）是一種罕見且具有高度侵襲性的胸膜原發(fā)腫瘤，與石棉的暴露高度相關(guān)。MPM臨床表現(xiàn)不典型，不同病理分型預(yù)后均較差，治療手段有限。在先前未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤患者中，其中位OS不到1年，5年生存率約為10%。

MPM的治療方案一直以化療為主。2004年，臨床發(fā)現(xiàn)鉑類聯(lián)合抗代謝類藥效果有所提高，但是效果依然不能令人滿意。后續(xù)發(fā)現(xiàn)培美曲塞聯(lián)合卡鉑緩解率達(dá)到43%，這是一個(gè)不小的突破。培美曲塞聯(lián)合鉑類成為MPM的標(biāo)準(zhǔn)治療，一直沿用至今，也是NCCN指南推薦采用的首選方案。但雖然緩解率有所突破，生存期還是不夠理想。

直到免疫治療的出現(xiàn)，為胸膜間皮瘤的治療帶來了更多的機(jī)遇。此次納武利尤單抗（PD-1）聯(lián)合伊匹木單抗（CTLA-4）結(jié)果的出爐，為MPM患者帶來了新的曙光。

CheckMate-743是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、III期臨床研究，旨在評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑）相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于既往未經(jīng)治療的惡性MPM（n=605）患者的治療效果。

在該臨床研究中，303例患者接受每兩周一次納武利尤單抗（3mg/kg）及每六周一次伊匹木單抗（1mg/kg）治療，最長治療時(shí)間24個(gè)月，或至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受**。302例患者以21天為周期接受順鉑（75 mg/m2）或卡鉑（AUC 5）聯(lián)合培美曲塞（500 mg/m2）治療，持續(xù)六個(gè)周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受**。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為所有隨機(jī)分組患者的總生存期（OS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。探索性終點(diǎn)包括安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性和患者報(bào)告結(jié)局。

研究結(jié)果

所有患者均至少隨訪2年以上，雙藥免疫組2年總生存率為40.8%，而化療組僅為27.0%。雙藥免疫治療組中位OS為18.1個(gè)月，而化療組為14.1個(gè)月（HR 0.74, 96.6%CI 0.60-0.91），統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯。

所有病理亞型均獲益，非上皮型獲益最明顯

組織學(xué)類型是惡性胸膜間皮瘤公認(rèn)的預(yù)后因素，而非上皮型通常預(yù)后更差。在此項(xiàng)研究中，使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的非上皮型和上皮型胸膜間皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮型患者亞組中觀察到的獲益更大。

在雙免疫聯(lián)合治療組中，上皮型和非上皮型患者的中位OS分別為18.7個(gè)月和18.1個(gè)月，而在化療組中，對(duì)應(yīng)患者的中位OS分別為16.5個(gè)月和8.8個(gè)月(上皮型亞組HR: 0.86 [95% CI: 0.69, 1.08]；非上皮型亞組HR:0.46[95% CI: 0.31, 0.68]）。實(shí)力攻克難治亞型治療空白。

雙免方案安全性與化療相近，患者耐受性好

雙免疫治療組30.3%的患者出現(xiàn)3-4級(jí)不良事件，其中15%患者接受停藥處理，而化療組中32.0%的患者出現(xiàn)3-4級(jí)不良事件，其中7.4%患者停藥。

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗是兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獨(dú)特組合，分別靶向兩個(gè)不同的檢查點(diǎn)（PD-1和CTLA-4）以幫助破壞腫瘤細(xì)胞，兩者具有潛在的協(xié)同作用機(jī)制：伊匹木單抗能促進(jìn)T細(xì)胞的激活和增殖，而納武利尤單抗幫助現(xiàn)有的T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞。伊匹木單抗激活的部分T細(xì)胞還可以分化為記憶T細(xì)胞，幫助實(shí)現(xiàn)長期的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

CheckMate-743是首個(gè)且唯一證明一線免疫治療能夠改善惡性胸膜間皮瘤患者生存獲益的III期臨床試驗(yàn)。基于該陽性結(jié)果，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗已在六個(gè)不同瘤種中顯示出臨床獲益，包括為其中兩種胸部腫瘤帶來優(yōu)于化療的持續(xù)且顯著的生存獲益。此次研究結(jié)果的發(fā)布是雙免聯(lián)合方案又一次打造的生存奇跡。

參考來源：

1.Abstract 3: First-Line Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma: CheckMate 743.WCLC 2020 Virtual Presidential Symposium.

2.Dual Immunotherapy Prolongs Survival While Avoiding Chemotherapy in Malignant Pleural Mesothelioma. Retrieved Aug10，2020, from https://www.iaslc.org/Dual-Immunotherapy-Prolongs-Survival-While-Avoiding-Chemotherapy-in-Malignant-Pleural-Mesothelioma.

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