數(shù)款PD-1/PD-L1可皮下注射，療效不輸靜脈注射

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2020-08-20

目前已上市的PD-1/PD-L1抗體已被批準(zhǔn)用于治療多種腫瘤，但全部都是靜脈注射給藥，也就是打點(diǎn)滴的方式給藥。為了縮短治療時(shí)間、節(jié)省醫(yī)療保健資源、方便患者且讓患者更容易接受，于是產(chǎn)生了皮下注射（SV）PD-1/PD-L1單抗。今天我們就盤點(diǎn)下目前全球出現(xiàn)的數(shù)款皮下注射型PD-1/PD-L1免疫藥物。

數(shù)款PD-1/PD-L1可皮下注射

免疫治療，特別是PD-1/PD-L1抗體近年來已成為抗腫瘤治療熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)，目前已上市的PD-1/PD-L1抗體已被批準(zhǔn)用于治療多種腫瘤，但全部都是靜脈注射給藥，也就是打點(diǎn)滴的方式給藥。靜脈使用免疫藥物存在很多臨床風(fēng)險(xiǎn)，可能會導(dǎo)致體溫迅速下降、血液中的電解質(zhì)失衡，更有可能形成血栓等。因此靜脈注射必須在醫(yī)療機(jī)構(gòu)專業(yè)護(hù)士的幫助下接受治療?；颊咝枰看稳メt(yī)院輸液，這樣一來總要花費(fèi)大量時(shí)間且不方便。為了縮短治療時(shí)間、節(jié)省醫(yī)療保健資源、方便患者且讓患者更容易接受，于是產(chǎn)生了皮下注射（SV）PD-1/PD-L1單抗。今天我們就盤點(diǎn)下目前全球出現(xiàn)的數(shù)款皮下注射型PD-1/PD-L1免疫藥物。

一、PF-06801591

PF-06801591是由輝瑞開發(fā)的一款皮下注射PD-1單抗。去年JAMA Oncology發(fā)表了PF-06801591皮下注射與靜脈注射的對照研究文章，發(fā)現(xiàn)皮下注射不影響PF-06801591的治療效果，也未發(fā)生嚴(yán)重的皮膚**。

這是一項(xiàng)I期、開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增的研究。在2016年3月8日至2018年3月5日期間，來自4個(gè)美國醫(yī)療中心的40例18歲以上局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者被納入研究。每3周靜脈注射0.5、1、3或10mg/kg PF-06801591，或每4周皮下注射300mg。在每個(gè)劑量水平有2至4名患者登記使用后開始增加劑量，同時(shí)每個(gè)隊(duì)列中額外參加更多患者以進(jìn)行進(jìn)一步評估。

在該I期劑量遞增試驗(yàn)中，25例患者接受靜脈注射劑量遞增的PF-06801591(0.5、1、3或10mg/kg)， 15例患者則為皮下注射，劑量遞增。未觀察到劑量相關(guān)**作用。靜脈注射組有4例(16%)和皮下注射組的1例(6.7%)發(fā)生3級或以上治療相關(guān)不良事件。

10例(40%)靜脈治療組和3例(20%)皮下治療組的患者發(fā)生免疫相關(guān)不良事件。在靜脈注射劑量增加過程中未觀察到相應(yīng)的劑量相關(guān)不良事件，皮下注射時(shí)未發(fā)生嚴(yán)重的皮膚**作用。5例患者接受PF-06801591靜脈注射，2例患者接受皮下注射，總體客觀有效率為18.4%。皮下注射組的總生存期中位數(shù)為10.7個(gè)月，靜脈給藥組的總生存期中位數(shù)未測及。

結(jié)果表明，PF-06801591每4周1次皮下注射較每3周1次靜脈注射在多種腫瘤類型中均顯示出了抗腫瘤活性，并且耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚**作用。PF-06801591的每月1次皮下注射給藥可以提高患者依從性，有望成為靜脈注射的替代方案。

二、KN035

KN-035是由重組抗PD-L1人源化單域抗體與Fc區(qū)域組成的融合蛋白，與其它同類藥物相比，由于KN-035分子量小、活性高、對腫瘤組織的穿透性強(qiáng)、穩(wěn)定好、免疫原性低、**小等特點(diǎn)，在臨床前階段的研究中顯示了極好的腫瘤抑制效果，同時(shí)KN-035采用皮下注射的給藥方式，在臨床使用中更為便捷。KN-035最初由蘇州康寧杰瑞生物科技（Alphamab）開發(fā)，后由蘇州康寧杰瑞生物科技和四川思路迪藥業(yè)（3D Medicines）共同研發(fā)。

在2020 ASCO年會上，公布了KN035單藥在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)腫瘤/錯配修復(fù)功能缺陷(dMMR)晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

該研究是探索KN035治療MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，采用單臂開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，研究主要終點(diǎn)為獨(dú)立審評委員會評價(jià)的確認(rèn)客觀緩解率（ORR)。結(jié)直腸癌（CRC）和胃癌(GC)的MSI-H狀態(tài)采用中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)，其他腫瘤的MSI-H/dMMR狀態(tài)采用當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室評估結(jié)果。

研究結(jié)果：

發(fā)布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)截止到2019年12月17日。中國25個(gè)中心招募103例MSI-H / dMMR晚期癌癥患者。

主要療效人群（PEPi）包括39例既往至少接受過含氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康方案治療的晚期CRC和11例既往至少接受過一線標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期GC，中位隨訪時(shí)間為7.5個(gè)月?？傮w人群包括65例CRC（24例先前接受過氟尿嘧啶和奧沙利鉑或伊立替康治療），18例胃癌和20例其他瘤種，中位隨訪時(shí)間為6.7個(gè)月。

主要亮點(diǎn)包括：

PEPi人群中經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率為30％（95％CI：17.9％，44.6％），80%的緩解率在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍在持續(xù)。

先前接受氟尿嘧啶和奧沙利鉑或伊立替康治療的CRC患者中為54.2％（95％CI：32.8％，74.4％）。

總體人群經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率為34.0％（95％CI：24.9％，44.0％），85.7%的緩解在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍在持續(xù)。

PEPi和總體人群的中位無進(jìn)展生存期均為6.6個(gè)月。兩個(gè)人群中位總體生存均未達(dá)到。14例患者（13.6％）發(fā)生3-4級與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）。沒有5級TRAE、肺炎或結(jié)腸炎的報(bào)道。9例患者發(fā)生了局部注射部位反應(yīng)，均為1級或2級。

結(jié)果表明，KN035在復(fù)治的晚期MSI-H/dMMR癌癥患者中顯示了持久的抗腫瘤活性和可控的安全性。

三、IMMH-010

4月13日，紅日藥業(yè)在ClinicalTrials.gov上登記啟動其PD-L1藥物艾姆地芬（IMMH-010 ）治療晚期惡性實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。該研究由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授擔(dān)任主要研究者，計(jì)劃入組96例惡性實(shí)體瘤患者,評估艾姆地芬60、120、240、360mg治療惡性實(shí)體瘤的安全性和耐受性，確定艾姆地芬的最大耐受劑量和II期推薦劑量，同時(shí)評估食物對晚期實(shí)體瘤患者的藥代動力學(xué)影響。

皮下注射方式的出現(xiàn)，將大大提高患者給藥的便捷性、安全性，提高患者依從性，改善患者生活質(zhì)量，甚至可形成門診式腫瘤治療常規(guī)。在目前免疫為主導(dǎo)的腫瘤治療大趨勢下，藥物使用的優(yōu)化，可能帶來腫瘤治療的一次變革，也是未來實(shí)現(xiàn)腫瘤長期管理的重要希望。

參考來源：

1.Johnson ML, Braiteh F, Grilley-Olson JE, et al. Assessment of Subcutaneous vs Intravenous Administration of Anti-PD-1 Antibody PF-06801591 in Patients With Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Dose-Escalation Trial. JAMA Oncol 2019.

2.Envafolimab (KN035) in advanced tumors with mismatch-repair deficiency. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3021).

3.https://clinicaltrials.gov/A Study of IMMH-010 in Patients With Advanced Malignant Solid Tumors.

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