卡博替尼（Cabozanix）是一種靶向針對MET、VEGFR、AXL和RET等靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，還可通過減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓來源的抑制性細(xì)胞影響腫瘤免疫微環(huán)境，相信大家對此并不陌生。該藥已在甲狀腺髓樣癌、晚期腎癌、肝癌獲批了三大適應(yīng)癥。近日，一項(xiàng)發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》的Ⅱ期研究評價(jià)了卡博替尼在鉑難治性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者中的治療活性。
這是一項(xiàng)在美國國家癌癥研究所進(jìn)行的開放標(biāo)簽、單臂、三隊(duì)列Ⅱ期試驗(yàn)。入組患者為年齡≥18歲，有組織學(xué)確診的尿路上皮癌或泌尿生殖道組織學(xué)罕見疾病，KPS評分≥60%，并至少經(jīng)歷了一個(gè)以鉑為基礎(chǔ)的化療（鉑難治性）后的疾病進(jìn)展。隊(duì)列1包括轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，根據(jù)實(shí)體瘤RECIST 1.1的反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)確定疾病可測量。另外還有兩個(gè)平行入組的探索性隊(duì)列（僅骨轉(zhuǎn)移的尿路上皮癌患者和泌尿生殖道組織學(xué)罕見疾病患者）。
患者接受卡博替尼60mg口服，每天一次，周期28天，直到疾病進(jìn)展或不可耐受的**。主要終點(diǎn)是研究者通過RECIST評估隊(duì)列1的客觀有效率（ORR）。對所有符合標(biāo)準(zhǔn)且接受至少8周治療的患者進(jìn)行療效評估。所有接受過至少一次卡博替尼治療的患者均納入安全性分析。
研究結(jié)果：
中位隨訪時(shí)間為61.2個(gè)月。在主隊(duì)列中，觀察到客觀緩解的患者有8例（19％），其中完全反應(yīng)為1例。另外病情穩(wěn)定的患者有19例（45％）。中位無進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的生存率分別為37％和10％。中位總生存期為8.1個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的總生存率分別為64％和26％。
在僅骨轉(zhuǎn)移疾病的患者隊(duì)列中，觀察到骨反應(yīng)的占60%。在總共16例尿路上皮癌和骨轉(zhuǎn)移患者中（來自主要隊(duì)列和探索性隊(duì)列），中位無進(jìn)展生存期為3.9個(gè)月，中位總生存期為7.2個(gè)月。
在接受卡博替尼治療的所有68例患者中，最常見的3級或4級不良事件是疲勞（9％）、高血壓（7％）、蛋白尿（6％）和低磷血癥（6％）。沒有報(bào)道與治療有關(guān)的死亡。
由結(jié)果可知，在鉑難治的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌和骨轉(zhuǎn)移的患者中，卡博替尼具有單藥臨床抗腫瘤活性，并且通常具有良好的耐受性。并且，卡博替尼還具有先天和適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)特性，這為卡博替尼與免疫治療策略的結(jié)合提供了理論依據(jù)。
卡博替尼已取得的成就
1. 一線用于腎癌：打破塵封十年的記錄
2017年12月19日，美國食品藥品安全監(jiān)管局（FDA）批準(zhǔn)卡博替尼用于中危和高危的晚期腎癌患者的一線治療。
臨床設(shè)計(jì)：招募157例晚期初診的腎癌患者，一線使用卡博替尼（79人）或者舒尼替尼（78人）。卡博替尼劑量每天60mg；舒尼替尼劑量每天50mg，用4周，停2周。
臨床數(shù)據(jù)：卡博替尼VS 舒尼替尼，有效率46% VS 18%，無進(jìn)展生存期8.2個(gè)月 VS 5.6個(gè)月，更重要的是總生存期30.3個(gè)月 VS 21.8個(gè)月。
2. 肝癌：有效率5%，控制率高達(dá)66%
2019年1月14日，美國FDA正式批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期肝癌患者的二線治療。
臨床設(shè)計(jì)：招募41例肝癌患者使用卡博替尼進(jìn)行治療，劑量每天100mg；三個(gè)月之后，評估效果，穩(wěn)定的患者繼續(xù)進(jìn)行隨機(jī)臨床，分別接受安慰劑或者卡博替尼進(jìn)行治療。
臨床數(shù)據(jù)：3個(gè)月評估的時(shí)候，41例患者只有5例患者腫瘤明顯縮小，有效率5%；但是，有25例患者，腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，所以控制率高達(dá)66%。另外，78%的患者腫瘤都有縮小，35%的患者AFP指標(biāo)都有下降。
3. 肺癌：針對RET和EGFR野生患者，值得期待
在非小細(xì)胞肺癌患者中，大概有1%-2%的比例會有RET基因的重排，這些患者可以考慮卡博替尼治療。2016年，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀-腫瘤學(xué)》發(fā)表了卡博替尼用于RET重排的NSCLC患者的二期臨床數(shù)據(jù)，招募26例患者，有效率是28%，腫瘤控制率接近100%，大部分患者的腫瘤可以得到控制。
4. 骨轉(zhuǎn)移
肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率率分別可達(dá)76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。
在骨轉(zhuǎn)移中，如果唑來膦酸無效或者耐藥后，可以考慮選擇卡博替尼。
"多面手"卡博替尼已經(jīng)在腎癌、甲狀腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中，顯示了明顯的治療效果，具有廣譜抗癌能力，且與特異性好的靶向藥聯(lián)用時(shí)具有更顯著的優(yōu)勢。我們期待卡博替尼傳來更多好消息。
參考來源：
1. Apolo, Andrea B et al. "Cabozantinib in patients with platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma: an open-label, single-centre, phase 2 trial." The Lancet. Oncology, S1470-2045(20)30202-3. 6 Jul. 2020, doi:10.1016/S1470-2045(20)30202-3；
2. Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35(6): p. 591-597.
3. Kelley, R.K., et al., Cabozantinib in hepatocellular carcinoma: results of a phase 2 placebo-controlled randomized discontinuation study. Ann Oncol, 2017. 28(3): p. 528-534.
4. Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.
5. Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.
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