FDA批準(zhǔn)厄洛替尼+雷莫蘆單抗一線治療EGFR突變NSCLC，EGFR-TKI單藥時(shí)代將過？

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2020-06-10

?我們都知道目前EGFR突變一線治療以EGFR-TKI單藥治療為標(biāo)準(zhǔn)方案。不過，新時(shí)代似乎要到來，除了這次獲批外，本屆ASCO大會(huì)上也公布了許多TKI聯(lián)合方案的結(jié)果，包括TKI+放療、TKI+抗血管生成藥，甚至還有雙EGFR-TKI的腦洞大開方案。難道EGFR-TKI單藥時(shí)代將過？！一起來看看重點(diǎn)研究。

NSCLC

6月1日，禮來宣布FDA批準(zhǔn)Cyramza（雷莫蘆單抗）與厄洛替尼聯(lián)用一線治療EGFR19外顯子缺失或21外顯子L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

我們都知道目前EGFR突變一線治療以EGFR-TKI單藥治療為標(biāo)準(zhǔn)方案。不過，新時(shí)代似乎要到來，除了這次獲批外，本屆ASCO大會(huì)上也公布了許多TKI聯(lián)合方案的結(jié)果，包括TKI+放療、TKI+抗血管生成藥，甚至還有雙EGFR-TKI的腦洞大開方案。難道EGFR-TKI單藥時(shí)代將過？！一起來看看重點(diǎn)研究。

FDA此項(xiàng)批準(zhǔn)主要基于全球、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、III期RELAY研究的療效和安全性數(shù)據(jù)。RELAY研究于2015年啟動(dòng)，在北美、歐洲和亞洲地區(qū)入組了449例未接受過治療的EGFR 19外顯子缺失或21外顯子L858R突變NSCLC患者。主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)是安全性、ORR、DoR、OS。

結(jié)果顯示，Cyramza+厄洛替尼相比安慰劑+厄洛替尼改善患者無進(jìn)展生存期（PFS）方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著差異（19.4 vs 12.4個(gè)月），使疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41% (HR=0.59; 95% CI, 0.46, 0.76; p<0.0001)。外顯子19和外顯子21突變亞組患者的PFS改善效果一致。截至PFS分析時(shí)，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

安全性方面，RELAY研究中觀察到的總體安全性與兩藥單獨(dú)使用的臨床數(shù)據(jù)一致。RELAY研究是Cyramza在轉(zhuǎn)移性NSCLC中第2項(xiàng)獲得陽性結(jié)果的III期試驗(yàn)。第一項(xiàng)獲得成功的REVEL研究為FDA批準(zhǔn)Cyramza聯(lián)合多西他賽治療鉑類化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者提供了依據(jù)。

Cyramza是一種抗血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）單抗，厄洛替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向抑制EGFR激酶活性。2種藥物聯(lián)合用藥，將VEGFR和EGFR通路結(jié)合起來，將為轉(zhuǎn)移性EGFR突變的NSCLC患者提供一種新的一線治療選擇。

ASCO上公布的其他TKI聯(lián)合方案

1.SINDAS研究：EGFR-TKI聯(lián)合放療：（摘要號(hào)9508）

SINDAS研究是四川省人民醫(yī)院曾銘教授團(tuán)隊(duì)將EGFR-TKI+放療用于一線的一項(xiàng)III期研究，納入了未經(jīng)治的EGFR突變寡轉(zhuǎn)移（≤5個(gè)轉(zhuǎn)移灶）晚期NSCLC患者，使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案TKI聯(lián)合或不聯(lián)合放療進(jìn)行一線治療。聯(lián)合放療組的患者針對(duì)每個(gè)病灶都進(jìn)行了SBRT（立體定向放療）治療。

結(jié)果顯示，在入組的133例患者中，TKI+放療組成功顯著延長了中位PFS，為20.20個(gè)月 vs 12.5個(gè)月（HR 0.6188，P＜0.001），同時(shí)也顯著延長了中位OS（25.50個(gè)月 vs 17.40個(gè)月，HR 0.6824，P＜0.001）。

安全性方面，放療的加入并沒有增加3級(jí)及以上AE，在皮疹、肝損傷、肺炎等AE的發(fā)生兩組均無差異。

本次雙關(guān)鍵指標(biāo)的延長，對(duì)于EGFR寡轉(zhuǎn)移一線治療可說是意義非凡，更是證實(shí)了放療對(duì)于晚期腫瘤患者的重要治療地位。

2.ALTER-L004研究：安羅替尼+埃克替尼（摘要號(hào)9573）

安羅替尼是國內(nèi)自主研發(fā)的口服抗血管生成藥。埃克替尼是國內(nèi)研發(fā)的第一代EGFR-TKI。本次大會(huì)上公布了安羅替尼聯(lián)合?？颂婺嵋痪€治療EGFR突變晚期NSCLC的研究結(jié)果。

這項(xiàng)前瞻性單臂研究納入了35例患者，使用安羅替尼12mg（1-14天）+?？颂婺幔?25mg，tid）進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，30例可評(píng)估療效患者的ORR為59%，DCR為88%。其他數(shù)據(jù)未公布。安全性可管理。期待雙口服靶向藥在一線的今后走向。

3.RELAY+研究: 吉非替尼+雷莫蘆單抗（摘要號(hào)9564）

RELAY+研究模擬RELAY研究，不同的是，將厄洛替尼換成吉非替尼。研究納入了未經(jīng)治的EGFR突變晚期NSCLC患者，一線使用吉非替尼+雷莫蘆單抗進(jìn)行治療。

共納入了82例患者。結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間13.8個(gè)月時(shí)，PFS數(shù)據(jù)未成熟，1年P(guān)FS率達(dá)到65%。ORR為71%，DCR為99%。中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為13.6個(gè)月。

4.NEJ026研究：貝伐單抗+厄洛替尼（摘要號(hào)9506）

NEJ026 III期研究納入EGFR突變NSCLC患者，一線使用厄洛替尼+貝伐單抗vs厄洛替尼進(jìn)行治療，既往公布了PFS得到延長的陽性結(jié)果，這次報(bào)道了OS。結(jié)果顯示，兩組的中位OS分別為50.7（聯(lián)合組） vs 46.2（單藥組）個(gè)月，OS無差異（HR=1.00）。兩組分別有25.9%（聯(lián)合組）及23.2%（單藥組）在二線接受奧希替尼治療，兩組的中位PFS2（從入組到二線治療疾病進(jìn)展）為聯(lián)合組28.6 vs 單藥組24.3個(gè)月。二線治療中，奧希替尼的中位OS優(yōu)于化療（50.7 vs 40.1個(gè)月）。綜上，EGFR-TKI+抗血管生成藥雖然可延長PFS，但卻未能轉(zhuǎn)化成長期生存獲益。

EGFR-TKI是EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，然而如何延緩并克服其耐藥從而實(shí)現(xiàn)療效最大化已成為目前亟待解決的臨床難題。新的聯(lián)合治療模式的探索，將是未來很長一段時(shí)間的研究方向，讓我們一起期待吧。

參考：

1.Lilly's CYRAMZA® (ramucirumab) Receives FDA approval as First-Line Treatment for Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer.

2.2020ASCO abstract.

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