近日，《Clinical Cancer Research》在線發(fā)表了CAR-T細胞療法用于晚期肝細胞癌的I期臨床研究結果，這是目前全球公布的首個靶向于GPC3實體瘤的CAR-T細胞治療臨床結果，顯示了CAR-T療法在肝細胞癌中的臨床應用潛力。
鮮有的人體試驗的積極結果
在人體內(nèi)，GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)是一種錨定在細胞膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖的家族成員之一。GPC3在多種實體腫瘤中高表達，而在成年人的正常組織中含量極少。研究表明，腫瘤細胞中高水平表達的GPC3與肝癌患者的預后差有關。基于此，GPC3被認為是具有相當潛力的腫瘤治療靶標。
通常，CAR-T療法需要先從患者體內(nèi)采集充足的自身免疫細胞，將采集的細胞進行基因改造后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進行治療。在開篇提到的臨床中，研究人員首先成功制備了CAR-GPC3 T細胞，對13名入組患者展開了治療。
經(jīng)治療的患者在6個月、1年和3年時的總生存率分別為50.3%、42.0%、10.5%；13名患者中觀察到了2例部分應答，兩名患者的目標病變表現(xiàn)出明顯的萎縮；其中一名患者疾病未進一步進展，并且生存期達到了44.2個月。
在治療安全性方面，分別在13例、12例和9例患者中觀察到發(fā)熱，淋巴細胞計數(shù)減少和細胞因子釋放綜合征（CRS）；CRS（1/2級）在8例患者中是可逆的，一名患者經(jīng)歷了5級CRS，沒有患者出現(xiàn)3/4級神經(jīng)**。
在公開的臨床結果中，尤其值得注意的是，在該研究的治療和隨訪過程中，研究人員觀察到了CAR-GPC3 T細胞在晚期肝細胞患者中擴增和抗腫瘤活性的早期跡象。這對于CAR-T在實體瘤領域的研究而言，是鮮有的人體試驗的積極結果。
全球獲批的兩款CAR-T療法
2017年，CAR-T療法治療領域取得了突破，諾華的CTL019及Kite制藥的KTE-C10經(jīng)FDA批準先后上市。
諾華的CTL019的商品名為Kymriah，首次獲批適應癥為罹患B細胞前體急性淋巴性白血病(ALL)，且病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復發(fā)的25歲以下患者。2018年5月，Kymriah的第二個適應癥即復發(fā)或難治性(r/r)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)獲得了FDA批準。Kite制藥KTE-C10商品名為Yescarta，首次獲批適應癥為用于治療其他療法無效或既往至少接受過2種方案治療后復發(fā)的特定類型的成人大B細胞淋巴瘤患者。
截至目前，這兩款CAR-T療法尚未在我國獲批上市。2019年底，諾華CAR-T療法CTL019在國內(nèi)獲得了我國的臨床試驗默示許可，申請適應癥為復發(fā)性或難治性侵襲性B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
優(yōu)先布局血液系統(tǒng)腫瘤
除了已獲批的適應癥之外，諾華CTL019在研的適應癥包括了在非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等；Kite制藥KTE-C10斬獲的FDA突破性藥物資格認定也都是集中在了血液腫瘤領域。
從目前兩款已上市CAR-T療法的臨床發(fā)展路徑來看，血液系統(tǒng)腫瘤是這種新型細胞療法的優(yōu)先布局領域，眾多的后來者也紛紛瞄準了血液系統(tǒng)腫瘤。
鮮有實體瘤治療成功的人體試驗
血液腫瘤僅占人體全部腫瘤的大約1/10，患者數(shù)量眾多的腫瘤治療需求是實體瘤。然而，CAR-T療法用于實體瘤的治療目前似乎仍然存在著不可逾越的障礙。作為全球首款CAR-T療法成功上市的開發(fā)公司，2019年12月底，諾華表示放棄CAR-T療法用于實體瘤治療的研究計劃。
實際上，自CAR-T療法誕生以來，讓這種充滿希望的療法能夠應用在實體瘤上一直就是研究人員努力的方向。然而，與血液系統(tǒng)腫瘤相比，實體瘤發(fā)生部位不像血液系統(tǒng)散布全身，CAR-T細胞用于實體瘤治療面臨的首要問題是腫瘤組織的浸潤屏障，即如何抵達實體瘤病灶并浸潤到腫瘤內(nèi)部；同時，實體瘤內(nèi)部復雜的免疫微環(huán)境也對CAR-T細胞產(chǎn)生抑制。
到目前為止，全球范圍內(nèi)的CAR-T療法研究都鮮有實體瘤治療成功的人體試驗。因此，CAR-T療法應用于實體瘤的治療尚待突破。
靶向GPC3肝癌的CAR-T療法臨床開發(fā)
據(jù)統(tǒng)計，目前全球基于CAR-T療法用于肝癌治療的臨床開發(fā)項目共計19項，其中的15項來自中國研究人員，治療靶點覆蓋了GPC3、CD147等，且大多數(shù)的靶點均為GPC3。
需要說明的是，開篇提到的臨床研究入組患者為13例，樣本數(shù)量少。對于CAR-GPC3-T細胞療法的有效性及安全性尚需要更大樣本的臨床驗證。
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