《Cell》綜述：HIV病毒儲藏庫的研究更新及治愈方法

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2020-05-19

近日，《Cell》上發(fā)表了一篇題為《The Bilolgy of the HIV-1 Latent Reservoir and Implications for Cure Strategies》的研究綜述，總結(jié)了HIV儲藏庫的新研究結(jié)果及HIV治愈的潛在手段。

HIV

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，自1980年代初艾滋病毒/艾滋病大流行以來，估計有7500萬人感染了該病毒，約有3200萬人死亡。得益于高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的成功運用，通過堅持服藥的方式，HIV病毒感染者體內(nèi)的病毒復(fù)制可被充分抑制，病毒對感染者免疫功能的破壞可被終止，這種曾經(jīng)的不治之癥已經(jīng)可以轉(zhuǎn)化為一種慢性疾病。

然而，由于病毒儲存庫的存在，人類尚未實現(xiàn)針對這種病毒感染的徹底清除。近日，《Cell》上發(fā)表了一篇題為《The Bilolgy of the HIV-1 Latent Reservoir and Implications for Cure Strategies》的研究綜述，總結(jié)了HIV儲藏庫的新研究結(jié)果及HIV治愈的潛在手段。

HIV的病毒儲藏庫

作為一種RNA病毒，HIV病毒的自我復(fù)制必須依賴所寄生的宿主細胞才能夠順利完成。在體內(nèi)，HIV病毒攻擊的目標主要是細胞膜表面帶有CD4分子標記的T淋巴細胞。CD4+T淋巴細胞被HIV感染以后，其遺傳物質(zhì)RNA會逆轉(zhuǎn)錄變成DNA，病毒DNA接著進入細胞核，整合到人體DNA當中，然后就可以利用宿主細胞的材料來大量地合成病毒RNA和其他病毒蛋白質(zhì)，并組裝成新的病毒顆粒，釋放出胞，造成其他細胞感染。

在HAART的治療作用下，病毒在受感染細胞中一旦啟動復(fù)制，就會被藥物識別并殺死，而壽命較短的受感染細胞則會在長期HAART治療下逐漸死去。但是，有些受感染的人體細胞具有相當長的壽命，例如記憶性T細胞、靜息T細胞和巨噬細胞，細胞內(nèi)的病毒DNA會在藥物作用下長期處于一種休眠、沉默的狀態(tài)，形成了HIV-1病毒的潛伏感染，這些休眠細胞就是所謂的病毒儲存庫。

病毒儲藏庫的組織及細胞分布

目前發(fā)現(xiàn)的HIV儲存庫主要分布在外周血、腸粘膜相關(guān)淋巴組織、外周淋巴組織、腦組織等部位，涉及的細胞主要是記憶CD4+T淋巴細胞以及單核巨噬細胞等，而在外周血中HIV主要儲藏在CXCR3+ T細胞中。

目前認為儲藏庫的主要細胞類型是記憶CD4 T細胞，可能也包括了初始T細胞。在淋巴結(jié)中的淋巴濾泡中，HIV儲藏庫更多分布在B細胞區(qū)域，在腸道中Th17細胞可能儲藏有HIV，組織特異性記憶CD4 T細胞（Trm）可能也是儲藏庫細胞。

病毒儲藏庫無明確生物標記物

目前的研究發(fā)現(xiàn)病毒HIV儲藏庫細胞可能高表達HLA-DR、CD25、CD69等激活標記物，也可能表達PD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、TIM-3以及CD160等細胞耗竭標記物。總體而言，HIV的病毒儲藏庫細胞沒有明確的生物標記物，這是目前研究的一個難點。

早治療的益處

患者在感染HIV后，大約4-5天就會開始形成病毒儲藏庫。鑒于這種認識，當患者被確診時，其體內(nèi)實際的病毒儲藏庫可能已經(jīng)具有一定規(guī)模。另外，研究發(fā)現(xiàn)病毒儲藏庫在抗病毒治療的不同時期其凋亡的速率是不一樣的。針對患者感染早期進行盡早治療的益處是可以阻礙病毒儲藏庫的形成，還可以使壽命較短的受感染細胞儲庫迅速凋亡。

功能性治愈是當前的主要目標

從方式上來區(qū)分，HIV病毒感染的治療包括了根治以及功能性治愈。

截至目前，全球僅有兩名患者通過CCR5缺陷的造血干細胞移植實現(xiàn)了根治。然而，鑒于這種治療方式的局限，根治的可及性與可推廣性較低，僅可以在個案水平上實現(xiàn)。相比較而言，學術(shù)界普遍認為功能性治愈更有可能實現(xiàn)，這是當前研究追求的主要目標。

值得注意的是，由于HIV病毒儲藏庫細胞具有極大的個體差異性，因此很難設(shè)計一種普遍的治愈方法，這決定了HIV病毒感染治療方式的多樣性。

截至2018年，HIV治愈和**的研究已經(jīng)積累了大量基礎(chǔ)研究成果，進入了密集的臨床試驗階段。據(jù)統(tǒng)計，2018年全球有99個HIV治愈性的臨床試驗和29個觀察性試驗處于進行中，共計128項。其中，90%的試驗預(yù)計在2020年內(nèi)能夠階段性結(jié)束，結(jié)果將會在未來兩年內(nèi)陸續(xù)公布。

在這些臨床試驗中，13項為中和抗體治療，11項為早期治療試驗，8項為基因治療，8項為治療性**，4項為細胞移植和免疫檢查點抑制劑治療，17項為聯(lián)合療法治療。

作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。

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