注射劑一致性評(píng)價(jià)系列01-預(yù)灌封注射器技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)分析

       仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作是中國正在進(jìn)行的藥政體系改革的組成部分，也是影響廣大患者用藥安全與療效的重要工作。我國是制藥大國，但并非制藥強(qiáng)國；開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，一方面可以提高藥品的質(zhì)量，降低百姓用藥支出，另一方面，通過提高制藥行業(yè)的整體水平，可以推動(dòng)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際化。

       從2016年開始，仿制藥一致性評(píng)價(jià)的大幕正式緩緩地拉開，仿制藥一致性評(píng)價(jià)首先從口服固體制劑開始。目前，對(duì)固體口服制劑的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)步入正軌；

       2017年12月22日和2018年3月14日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）相繼發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》和《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見》的通知，但此項(xiàng)工作遲遲未向前推進(jìn)。2019年10月國家藥監(jiān)局發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》、《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見稿）》，注射劑一致性評(píng)價(jià)工作終于獲得明顯推進(jìn)。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫查詢的數(shù)據(jù)，截止至2020年5月14日，已有266個(gè)產(chǎn)品通過一致性評(píng)價(jià)，其中注射劑產(chǎn)品為32個(gè)。

       2020年5月14日，NMPA發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告》（2020年第62號(hào)），為這項(xiàng)工作提供了新的技術(shù)指導(dǎo)和法規(guī)依據(jù)。

       注射劑產(chǎn)品相比于口服固體制劑來講，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較高，除了產(chǎn)品本身的特性和生產(chǎn)工藝以外，包裝材料和輔料是影響其質(zhì)量和安全性較多的因素。本系列文章主要介紹注射劑一致性評(píng)價(jià)中常見的包裝材料及注射劑所用輔料的應(yīng)用和進(jìn)展。

       在本文中主要討論預(yù)灌封注射器的主要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)廠家，以及相關(guān)行業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)?！痘瘜W(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》中對(duì)直接接觸藥品的包裝材料和容器作了詳細(xì)的要求："注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP的要求；應(yīng)根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器；按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包裝材料和容器的相容性研究；根據(jù)加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置等考察，以全面研究內(nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。；注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。"

       預(yù)灌封注射器的歷史

       預(yù)灌封注射器是近年來發(fā)展起來的新型藥包材，它不屬于醫(yī)療器械，而是藥品包裝系統(tǒng)的組成部分，具有儲(chǔ)存藥品和普通注射兩種作用，全球第1支預(yù)灌封注射器于1984年誕生于美國BD公司，此后，逐漸為美國、歐洲市場(chǎng)熟悉并接受。預(yù)灌封注射器主要用于**、生物制品、生化類產(chǎn)品、抗血栓藥、美容產(chǎn)品等高產(chǎn)值產(chǎn)品的包裝，也可用于眼科、耳科、骨科、婦科等手術(shù)沖洗。2019年，全球預(yù)灌封注射器市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到了46億美元，是所有形式的包裝容器中增長速度最快的。國內(nèi)的預(yù)灌封注射器研究起步較晚，中國的第一支玻璃預(yù)灌封注射器2005年誕生于山東威高集團(tuán)。

       預(yù)灌封注射器的分類和組成

       預(yù)灌封注射器一般分為玻璃預(yù)灌封注射器和塑料預(yù)灌封注射器，產(chǎn)品主要分為帶注射針和不帶注射針兩類，玻璃產(chǎn)品的規(guī)格有0.5ml-20ml，塑料產(chǎn)品的規(guī)格有5ml-50ml。預(yù)灌封注射器一般為組合件，主要由管套、活塞、推桿、錐頭和護(hù)帽組成。帶注射針的為針頭嵌入式，由針管，針頭護(hù)帽，活塞和推桿組成；不帶針的分為錐頭式和螺旋頭式，錐頭式由針管，錐頭頭護(hù)帽，活塞和推桿組成;螺旋頭式由針管,螺旋頭護(hù)帽,螺旋頭,活塞和推桿組成。

       預(yù)灌封注射器注射針一般為不銹鋼材料，其余材質(zhì)全部采用高品質(zhì)玻璃、塑料和橡膠，確保了產(chǎn)品的安全可靠；另一方面，預(yù)灌封注射器省去了藥品從包裝到針筒的轉(zhuǎn)移，有效減少了因吸附造成的浪費(fèi)并避免了藥品的交叉污染和二次污染；此外，預(yù)灌封注射器采用定量加注藥液的方式，比醫(yī)護(hù)人員手工灌注更加精確。

       預(yù)灌封注射器的主要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

       預(yù)灌封注射器各類配件均有單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)（如預(yù)灌封注射器用硼硅玻璃針管YBB00062012、預(yù)灌封注射器用不銹鋼注射針YBB10072012、預(yù)灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞YBB30012012、預(yù)灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞YBB30022012、預(yù)灌封注射器用聚異戊二烯橡膠針頭護(hù)帽YBB30032012等等），預(yù)灌封注射器組合件國內(nèi)執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)為YBB00112004-2015，主要技術(shù)指標(biāo)有以下幾個(gè)：

       1-預(yù)灌封注射器器身密合性 預(yù)灌封注射器器身密合性直接影響其使用適應(yīng)性能，是各生產(chǎn)企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注的指標(biāo)之一。

       2-預(yù)灌封注射器應(yīng)力值 玻璃預(yù)灌封注射器生產(chǎn)過程中要經(jīng)過退火的過程，預(yù)灌封注射器內(nèi)應(yīng)力一旦超標(biāo)，會(huì)有不定時(shí)的自爆和受到輕微外力誘導(dǎo)即破裂的可能，給使用造成很大的安全隱患。對(duì)預(yù)灌封注射器內(nèi)應(yīng)力進(jìn)行科學(xué)的檢測(cè)可以幫助企業(yè)進(jìn)行分析和改進(jìn)產(chǎn)品的內(nèi)應(yīng)力指標(biāo)，有效降低市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

       3-預(yù)灌封注射器活塞滑動(dòng)性 活塞滑動(dòng)性是檢測(cè)預(yù)灌封注射器的一項(xiàng)重要檢測(cè)指標(biāo)，因?yàn)橥苿?dòng)活塞時(shí)，活塞和玻璃針管內(nèi)壁會(huì)產(chǎn)生一定的阻力，在實(shí)際使用中力值過大會(huì)造成注射困難，力值過小會(huì)注射過快過猛造成危險(xiǎn)。

       4-預(yù)灌封注射器注射針鋼性測(cè)試項(xiàng)目 不銹鋼針在應(yīng)用過程中，要求其具備一定的剛性，保證在使用過程中鋼針不易彎曲，減小醫(yī)療事故發(fā)生的可能性。

       另外，國際上預(yù)灌封注射器還有ISO 11040系列標(biāo)準(zhǔn)，如ISO 11040-4（預(yù)灌封注射器用玻璃針管），ISO 11040-5（預(yù)灌封注射器用活塞），ISO 11040-6（預(yù)灌封注射器用塑料針管），ISO 11040-7（預(yù)灌封注射器組合件的包裝系統(tǒng)），ISO 11040-8（預(yù)灌封注射器組合件的要求和測(cè)試方法）。

       預(yù)灌封注射器的主要廠家

       經(jīng)過作者檢索，發(fā)現(xiàn)預(yù)灌封注射器配件生產(chǎn)廠家眾多，因此本文主要介紹預(yù)灌封注射器組合件的生產(chǎn)廠家。

       目前**、生物重組基因、單抗、微球及血液制品領(lǐng)域迅速發(fā)展，預(yù)灌封產(chǎn)品市場(chǎng)發(fā)展空間巨大，全國預(yù)灌封注射器約有 3.5 億支的市場(chǎng)空間，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局CDE原輔包登記信息公示的數(shù)據(jù)，預(yù)灌封注射器組合件的主要進(jìn)口廠商有：BD、Gerresheimer Buende GmbH、SCHOTT Schweiz AG、Nipro Pharma Packaging International、株式會(huì)社愛爾特、泰爾茂株式會(huì)社、大成化工株式會(huì)社等。預(yù)灌封注射器組合件國內(nèi)的生產(chǎn)企業(yè)主要有：山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司、山東威高普瑞醫(yī)藥包裝有限公司、山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司、山東省藥用玻璃股份有限公司、山東永聚醫(yī)藥科技有限公司、寧波正力藥品包裝有限公司等。

       預(yù)灌封注射器與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果有兩種：已批準(zhǔn)在上市制劑使用的原料/輔料/包材(A)、尚未通過與制劑共同審評(píng)審批的原料/輔料/包材（I）。（詳見表1）

       表1 CDE預(yù)灌封注射器登記信息統(tǒng)計(jì)表

       部分生產(chǎn)企業(yè)介紹

       BD

       BD是一家全球化的醫(yī)療技術(shù)公司，也是全球最早生產(chǎn)預(yù)灌封注射器的廠家，目前擁有玻璃預(yù)灌封注射器和塑料預(yù)灌封注射器生產(chǎn)線，以及注射器或針頭等系列組件，可提供半成品、成品全系列規(guī)格的預(yù)灌封注射器。BD為全球預(yù)灌封注射器的龍頭，約占全球市場(chǎng)份額的70%左右，為預(yù)灌封市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的主要制定者之一。多數(shù)生物制藥公司都與BD公司有項(xiàng)目合作,BD為眾多生物技術(shù)藥物、慢性病治療藥物、**產(chǎn)品等成功提供或定制了預(yù)灌封注射器組合方案。2016年BD制藥系統(tǒng)預(yù)灌封注射器生產(chǎn)線在蘇州啟動(dòng)建設(shè)。

       山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司

       威高集團(tuán)藥品包裝制品公司和山東威高普瑞醫(yī)藥包裝有限公司均隸屬于威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司，是中國第一家取得注冊(cè)證的預(yù)灌封注射器(預(yù)充式注射器)生產(chǎn)廠家，也是國內(nèi)預(yù)灌封注射器的龍頭企業(yè)，其產(chǎn)品品種涵蓋整個(gè)預(yù)灌封注射器(預(yù)充式注射器)規(guī)格。

       山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司

       山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司，成立于2004年，該公司擁有亞洲第一條、世界第四條完整預(yù)灌封注射器生產(chǎn)線，不僅填補(bǔ)了國內(nèi)空白，并打破了國外對(duì)該產(chǎn)品的壟斷。公司主導(dǎo)產(chǎn)品為1.0ml、2.25ml、3.0ml 預(yù)灌封注射器，公司被山東省科技廳批準(zhǔn)為"預(yù)灌封注射器研究開發(fā)中心"。

       山東省藥用玻璃股份有限公司

       山東藥玻是目前是亞洲規(guī)模較大的藥用玻璃包裝制品和丁基膠塞系列產(chǎn)品生產(chǎn)基地，是國內(nèi)藥用玻璃制品行業(yè)的細(xì)分領(lǐng)域龍頭，傳統(tǒng)產(chǎn)品一直牢牢占據(jù)國內(nèi)市場(chǎng)的絕對(duì)主導(dǎo)地位，公司在2011年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的"預(yù)灌封注射器組合件"注冊(cè)證，并建成了完整的預(yù)灌封注射器產(chǎn)品生產(chǎn)線。

       說明：本文不構(gòu)成價(jià)值判斷和投資建議。

       參考資料：

       1. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)；

       2. Insight數(shù)據(jù)庫；

       3. 百庫文庫：預(yù)灌封注射器介紹；

       4. BD官網(wǎng)；

       5. 山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司官網(wǎng)。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。