4月11日，CDE官方網(wǎng)站顯示，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)深圳塔吉瑞生物提交申報(bào)了旗下在研新藥TGRX-678片的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，擬用于慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的治療，已獲得受理承辦。值得注意的是，這款在研新藥是第四代Bcr-Abl抑制劑，對(duì)標(biāo)全球同類優(yōu)秀藥物，有望改觀慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的臨床治療。
資料來源：CDE
慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的救命藥
慢性粒細(xì)胞白血病（CML）是由人體骨髓中主要粒細(xì)胞不受調(diào)控的惡性克隆增殖而導(dǎo)致的一種最常見的白血病，通常伴隨著一種骨髓增生性疾病。
2001年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華公司伊馬替尼的上市申請(qǐng)，商品名為格列衛(wèi)。作為全球第一款獲批上市的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼的出現(xiàn)使得慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者的5年存活率提高至約93%、10年存活率高達(dá)83.3%，開啟了小分子酪氨酸激酶抑制劑用于慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）治療的新時(shí)代。對(duì)于慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者而言，這是救命藥。
FDA已批準(zhǔn)的三代Bcr-Abl抑制劑
然而，隨著治療的進(jìn)行，慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者產(chǎn)生的耐藥性影響了治療的持續(xù)性。伊馬替尼對(duì)包括T315I、T315A等在內(nèi)的多個(gè)基因突變無效，30-40%的患者最終仍然需要進(jìn)一步的治療。
在伊馬替尼之后，F(xiàn)DA又陸續(xù)批準(zhǔn)上市了兩款第二代產(chǎn)品及一款第三代產(chǎn)品。
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三代產(chǎn)品的局限
從各個(gè)代際產(chǎn)品的作用特點(diǎn)來看，第一代產(chǎn)品伊馬替尼對(duì)T315I、T315A、M244V、E255K/V、F317L、F359V、G250E、Q252H、V299L、Y253F/H等基因突變無效。
基于伊馬替尼的晶體結(jié)構(gòu)，諾華升級(jí)版的第二代產(chǎn)品尼洛替尼，通過改變N-甲基哌嗪為三氟甲基和咪唑取代的苯基，增強(qiáng)了分子的親脂性，使得尼洛替尼相比伊馬替尼對(duì)酪氨酸激酶具有更高的親和性以及更好的空間位置吻合，BMS推出的第二代產(chǎn)品達(dá)沙替尼對(duì)Abl激酶的親和性較伊馬替尼高出了325倍，這兩款第二代產(chǎn)品的上市總體而言改善了CML患者的臨床治療效果。然而，耐藥問題仍然存在：尼羅替尼對(duì)Y253F/H、E255K/V、F359V、T315I等基因突變患者的治療效果不佳，達(dá)沙替尼對(duì)T315I、T315A、F317L、V299L等基因突變患者的治療效果不佳。
2012年12月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了第三代產(chǎn)品普納替尼的上市。值得一提的是，這款產(chǎn)品是廣譜強(qiáng)效的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)伊馬替尼、尼洛替尼等一二代TKI耐藥慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的CML有非常顯著的療效，尤其是對(duì)T315I基因突變的患者是非常重要的臨床治療選擇。
然而，在上市11個(gè)月之際，普納替尼因"危及生命的血栓和血管重度狹窄"風(fēng)險(xiǎn)被FDA 宣布撤市，生產(chǎn)商的銷售和推廣活動(dòng)亦被叫停。隨后，鑒于普納替尼是T315I基因突變型慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者的唯一選擇，F(xiàn)DA在風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估的基礎(chǔ)之上再次批準(zhǔn)其上市，不過對(duì)其限制適應(yīng)證、添加黑框警示與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝 臟**風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)標(biāo)同類優(yōu)秀 第四代產(chǎn)品的使命
基于三代產(chǎn)品的療效與安全性表現(xiàn)，慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者的臨床治療需求尚未滿足，即能夠同時(shí)解決一二代產(chǎn)品的耐藥問題及三代產(chǎn)品的安全問題。
年初，在國(guó)際雜志New England Journal of Medicine上刊登的一項(xiàng)研究顯示，新一代慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）治療的在研藥物Asciminib能夠高選擇性地阻斷白血病細(xì)胞中存在的突變激酶，患者耐受性良好，長(zhǎng)期不良反應(yīng)亦明顯減少，有望成為Bcr-Abl抑制劑中的同類優(yōu)勢(shì)藥物。
將視線轉(zhuǎn)移至國(guó)內(nèi)，開篇提到的深圳塔吉瑞生物在研產(chǎn)品TGRX-678是一款靶向于Bcr-Abl 融合基因的第四代酪氨酸激酶抑制劑，擬用于慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的治療。在產(chǎn)品的定位上，TGRX-678與Asciminib對(duì)標(biāo)，旨在以更低**的同時(shí)提供更好的療效，解決第一二代耐藥、第三代副作用大的問題。同時(shí)，深圳塔吉瑞官方宣稱，TGRX-678有望顯著延長(zhǎng)患者無治療緩解時(shí)間甚至達(dá)到長(zhǎng)期停藥和防止復(fù)發(fā)的效果，為慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者帶來功能性的治愈，期待這款在研產(chǎn)品未來的臨床表現(xiàn)。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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