中國(guó)境外檢查系統(tǒng)發(fā)揮作用，新基（celgene）重磅產(chǎn)品被警告

         3月25日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于暫停進(jìn)口、銷售和使用美國(guó)Celgene Corporation注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的公告 》（2020年 第44號(hào)），對(duì)美國(guó)新基（celgene）公司的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）產(chǎn)品發(fā)出警告，要求各地口岸檢驗(yàn)所暫停發(fā)放進(jìn)口通關(guān)單。

       可以說(shuō)此消息一出，立即引發(fā)行業(yè)關(guān)注。美國(guó)新基（celgene）是一家著名的生物制藥企業(yè)，致力于創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)。自2008年開(kāi)始進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)，已經(jīng)在中國(guó)市場(chǎng)耕耘12年多。

       本次被國(guó)家藥監(jiān)局警告的新基產(chǎn)品注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）是新基的原研產(chǎn)品，該產(chǎn)品已經(jīng)在2020年1月的集中采購(gòu)中標(biāo)；另外兩家中標(biāo)企業(yè)是石藥歐意公司和江蘇恒瑞公司，當(dāng)時(shí)山東齊魯制藥落標(biāo)。

       根據(jù)市場(chǎng)信息，新基制藥注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）2018年公立醫(yī)院銷售規(guī)模為7.21億元，屬于過(guò)億元級(jí)別的大品種。本次美國(guó)新基公司被國(guó)家藥監(jiān)局警告，不僅會(huì)喪失市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)地位，也會(huì)連累新基的總體業(yè)績(jī)。

       第一部分：新基問(wèn)題細(xì)節(jié)分析

       根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的公告，為美國(guó)新基生產(chǎn)注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的公司是Fresenius Kabi USA, LLC，生產(chǎn)地址是2020 Ruby Street, Melrose Park, IL 60160, USA。經(jīng)過(guò)國(guó)家局檢查人員檢查發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品部分關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施不符合我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，存在生產(chǎn)過(guò)程無(wú)菌控制措施不到位等問(wèn)題，不符合我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。

       雖然上面公告提到的具體信息很少，但是行業(yè)內(nèi)容對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)熟悉的專業(yè)人士都知道，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)對(duì)于人員素質(zhì)、質(zhì)量體系完備性、關(guān)鍵設(shè)施和設(shè)備的功能和維護(hù)、以及無(wú)菌環(huán)境監(jiān)控都有很高的要求。本次美國(guó)新基被警告，問(wèn)題主要出在兩個(gè)方面：關(guān)鍵設(shè)施方面和無(wú)菌工藝控制方面。

       第二部分：境外檢查系統(tǒng)的逐步建設(shè)

       在過(guò)去的很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，由于資源和人力的限制，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局把監(jiān)督和檢查的工作重點(diǎn)放在國(guó)內(nèi)，主要負(fù)責(zé)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的GMP跟蹤檢查和日常監(jiān)督檢查，以及負(fù)責(zé)藥品研發(fā)中的研制現(xiàn)場(chǎng)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查。在過(guò)去，CFDA執(zhí)行這樣工作模式是有原因的：檢查員隊(duì)伍不足，完成國(guó)內(nèi)GMP認(rèn)證檢查和研發(fā)的現(xiàn)場(chǎng)核查以及很吃力；檢查員隊(duì)伍的素質(zhì)和能力還不能滿足實(shí)施境外檢查的要求；對(duì)境外制藥企業(yè)進(jìn)行檢查的工作制度和流程還沒(méi)有建立起來(lái)。

       自2011年3月份開(kāi)始，CFDA在全國(guó)推行2010版GMP。國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)經(jīng)過(guò)新版GMP的實(shí)踐和鍛煉，GMP水平不斷提高；同時(shí)，檢查員隊(duì)伍的數(shù)量和素質(zhì)都不斷提高。為此，不管是國(guó)家局內(nèi)部，還是中國(guó)國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)，都呼吁要對(duì)藥品國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)商實(shí)施平等的監(jiān)管政策，要建立和完善制度，對(duì)境外制藥企業(yè)開(kāi)展各類檢查。

       國(guó)家局從2010年開(kāi)始，在全國(guó)多次舉辦高水平培訓(xùn)班。從全國(guó)檢查員隊(duì)伍中，抽調(diào)業(yè)務(wù)能力強(qiáng)、年輕、英語(yǔ)基礎(chǔ)好的檢查員，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和考核，認(rèn)定為國(guó)際GMP檢查員。經(jīng)過(guò)幾年的努力，中國(guó)國(guó)際檢查員隊(duì)伍在不斷加強(qiáng)和壯大。

       2012年8月20日，國(guó)家局發(fā)布《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司關(guān)于<境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法>征求意見(jiàn)的通知》,對(duì)《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法》在制藥行業(yè)進(jìn)行意見(jiàn)征求。這份文件，對(duì)境外檢查的法律依據(jù)、檢查范圍、檢查類型、檢查隊(duì)伍組成、檢查流程、檢查結(jié)果的判定都進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。

       在做好了各項(xiàng)準(zhǔn)備工作以后，在2013年度中，CFDA已經(jīng)開(kāi)始逐步開(kāi)展和推進(jìn)針對(duì)境外制藥企業(yè)的各項(xiàng)檢查。在2013年12月24日，CFDA發(fā)布《2014年進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)公告》。其中，共25個(gè)品種被列為2014年度的境外檢查目標(biāo)。這些品種的生產(chǎn)企業(yè)分布于世界各地，例如德國(guó)、法國(guó)、日本、美國(guó)等國(guó)家?？梢哉f(shuō)，這份公告是中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局開(kāi)展正式境外檢查的第一步。

       在隨后的幾年時(shí)間內(nèi)，國(guó)家藥監(jiān)局都持續(xù)規(guī)范境外檢查工作，不斷增強(qiáng)境外檢查力度，為確保中國(guó)國(guó)民用藥安全發(fā)揮了積極作用。

       第三部分：近2年中國(guó)藥政部門境外檢查案例分析

       筆者根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)信息，搜集和匯總了近幾年中國(guó)藥監(jiān)局對(duì)境外企業(yè)檢查的典型案例信息，供制藥同仁借鑒。

       解析：從上面各個(gè)案例可以看出，不管是印度制藥企業(yè)，還是歐美制藥企業(yè)，都普遍存在的問(wèn)題是注冊(cè)工藝和實(shí)際工藝不一致；或者是交叉污染問(wèn)題控制不好。而無(wú)菌企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)則多屬于工藝控制和硬件相關(guān)問(wèn)題。

       結(jié)語(yǔ)

       中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的快速發(fā)展不僅吸引國(guó)內(nèi)的投資者，也對(duì)境外制藥企業(yè)產(chǎn)生很大的新引力。尤其是近幾年，境外制藥企業(yè)不管是直接進(jìn)口，還是在中國(guó)境內(nèi)建廠，都持續(xù)加大對(duì)中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的投資力度。隨著2019年底中國(guó)全面實(shí)施MAH制度，以后藥品MAH和受托生產(chǎn)企業(yè)之間分離的趨勢(shì)會(huì)更明顯。而這樣的新局面，也不斷挑戰(zhàn)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的監(jiān)管能力和體系建設(shè)。希望在目前的基礎(chǔ)上，國(guó)家局積極強(qiáng)化資源配置和制度完善，不斷加強(qiáng)各類MAH的檢查與合規(guī)責(zé)任履行力度，確保中國(guó)民眾用藥安全。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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