國產(chǎn)創(chuàng)新藥再添新成員，齊魯制藥復(fù)方抗體藥開啟臨床試驗

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2020-03-22

近日，齊魯制藥宣布啟動QL1706的中國I期臨床試驗。QL1706是基于齊魯制藥MabPair技術(shù)開發(fā)的復(fù)方抗體新藥，含有PD-1和抗CTLA-4兩種成分。

腫瘤免疫療法已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域最具前景、快速發(fā)展的新型治療方式，以PD-1、PD-L1、CTLA-4為靶標的免疫檢查點抑制劑產(chǎn)品，多項臨床試驗數(shù)據(jù)證實具有較好的治療效果。

然而在接受免疫檢查點抑制劑單藥治療的腫瘤患者中，僅有約20%~30%的患者能夠表現(xiàn)出持久的免疫應(yīng)答，未被滿足的臨床需求極為迫切。

齊魯制藥

近日，齊魯制藥宣布啟動QL1706的中國I期臨床試驗。QL1706是基于齊魯制藥MabPair技術(shù)開發(fā)的復(fù)方抗體新藥，含有PD-1和抗CTLA-4兩種成分。QL1706包含兩種針對不同靶點的單克隆抗體，由一個單細胞系通過創(chuàng)新的MabPair組合抗體技術(shù)產(chǎn)生，是一種新的治療藥物和治療模式。

在臨床治療應(yīng)用中，原治療方式是選擇兩種單抗藥物進行分別調(diào)配注射以達到預(yù)期療效，而QL1706中已經(jīng)包含了抗PD-1和抗CTLA-4兩種成分，在細胞中同時表達。與傳統(tǒng)的抗體聯(lián)合治療相比，它將在臨床療效和給藥便利性方面展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，或比單藥PD-1更具有臨床價值。

按照此次臨床試驗研究計劃，項目擬入組52例受試者，旨在觀察人體對創(chuàng)新藥物QL1706的耐受程度，分析藥物的藥代動力學(xué)特性，探索合理的藥物使用劑量，為制定安全、科學(xué)的給藥方案提供依據(jù)，該試驗研究將于2020年10月完成。

如果說組合抗體新藥引領(lǐng)腫瘤藥物研發(fā)新趨勢的話，在免疫治療領(lǐng)域，還有一種研發(fā)方向同樣值得期待，那就是雙特異性抗體（BsAb，簡稱雙抗）。雙抗是指一個抗體分子可以與兩個不同抗原或者與同一抗原的兩個不同表位相結(jié)合。早在1960年，就有科學(xué)家提出雙特異性抗體的概念。1970-1980年間，隨著雜交瘤等技術(shù)的發(fā)明改進，科學(xué)家得以制備出不同結(jié)構(gòu)的雙抗分子。隨后的30年，不同結(jié)構(gòu)的雙抗分子被不斷設(shè)計出，并逐漸走向臨床試驗。

2009年，歐盟批準了第一個治療性雙特異性抗體--Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其結(jié)構(gòu)為三功能雙特異性抗體（Triomab），用于治療癌性腹水。然而后來由于種種原因，使Catumaxomab于2017年暫時退出市場。

2014年，F(xiàn)DA快速批準了第二個雙特異性抗體藥物Blinatumomab（靶向CD3和CD19），它也是第一個獲批的靶點為CD19的藥物，Blinatumomab用于治療急性B淋巴細胞白血病，具有較好的臨床結(jié)果。

除了癌癥，炎癥性疾病也一直是雙特異性抗體臨床開發(fā)的重點。2017年11月，F(xiàn)DA快速批準了第三個雙特異性抗體Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），血友病成了雙特異性抗體首個獲批的非癌癥適應(yīng)癥。

目前，國內(nèi)很多團隊也在探索雙特異性抗體的治療潛力。

1.PD1/PDL1雙抗：信達IBI318進入臨床試驗

2019年上旬，信達的PD1/PDL1雙抗IBI318新藥臨床試驗(IND)申請，近日已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，擬在患者體內(nèi)開展針對血液腫瘤及晚期實體瘤的臨床試驗。據(jù)悉，IBI-318是由禮來公司與集團共同發(fā)現(xiàn)，并由集團負責(zé)在中國進行開發(fā)。

IBI318同時阻斷PD-1及PDL1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并增強免疫突觸的形成，從而加強抗腫瘤活性。該藥為全球首個PD1/PDL1雙抗類在研藥，也是國產(chǎn)新藥，非常值得期待。

2.PDL1/TGFβ雙抗：恒瑞SHR-1701已經(jīng)步入臨床

恒瑞醫(yī)藥的在研雙特異性抗體SHR-1701可同時靶向于PD-L1和TGF-β兩個靶點，目前處于Ⅰ期臨床研究階段（CTR20181823），用于治療晚期惡性實體瘤患者，這是首家進入臨床階段的國產(chǎn)"2代PD1"，在國外已經(jīng)進行到了II期研究。我們共同期待國產(chǎn)新一代PD1日后帶來的驚喜。

3. PD1/CTLA4雙抗：康方AK104臨床試驗在進行

類似于QL1706，AK104是康方生物利用其獨特的Tetrabody雙抗平臺、自主研發(fā)的雙抗產(chǎn)品，目前，AK104已在澳洲完成Ia期劑量爬坡臨床研究，在中國已啟動Ib/II期臨床試驗。

在目前免疫單藥療效有限的困境下，這類能同時針對雙作用靶點的藥物成為眾人關(guān)注焦點。如果說非專利藥研發(fā)是跟跑，那么，創(chuàng)新藥則是實現(xiàn)并跑乃至領(lǐng)跑的核心。眼下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥正把PD-1的臨床研究帶入新階段。我們期待看到更多成果。

參考來源：

1.Landscape of Immuno-Oncology Drug Development.

2.Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors.Nature Reviews Drug Discovery.doi: 10.1038/d41573-019-00182-w.

3.Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.

4.Aran F, Maarten L, Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019，18(6):585-608.

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