中國肝癌免疫治療研究首登《柳葉刀·腫瘤》，恒瑞PD-1結(jié)果閃耀

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2020-02-28

近日由中國解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心秦叔逵教授和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院任正剛教授共同牽頭開展的恒瑞卡瑞利珠單抗在既往經(jīng)過治療的晚期肝細(xì)胞癌患者中的多中心、開放性、平行、隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)于國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）正式發(fā)表，影響因子（SCI）高達(dá)35.386。

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第五大常見癌癥，是全球死亡率最高的癌癥，占全球癌癥死亡率的9.1％。根據(jù)2016年發(fā)布的肝癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國是肝細(xì)胞癌發(fā)病率最高的國家，占全球總病例的55％。

中國HCC患者確診往往已經(jīng)是晚期，約85%喪失了手術(shù)的時機(jī)，總體五年生存率僅為10%。近兩年來，新型靶向藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫治療藥物的出現(xiàn)打開了肝癌治療新局面。與歐美國家不同的是，中國約77%的肝癌源于HBV感染，因此，中國患者亟需符合"中國式"肝癌的研究以解決中國肝癌患者的問題。

自2016年11月15日至2017年11月16日，共入組220例患者，按照1:1的比例將患者隨機(jī)分為卡瑞利珠單抗 3 mg/kg q^2w（n=109例）或 q^3w（n=108例）治療組。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR ）及6個月的生存（OS）率。

患者基線特征：

本研究中整體患者平均為49歲，90.3%的患者都為男性，患者評分都是ECOG評分0-1， BCLC-C期的患者占94.9%，肝外轉(zhuǎn)移的患者占81.6%，甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/ml的患者占51.2%，HBV病毒感染比例達(dá)83.4%,而接受過二線及以上治療的患者占22.6%，與其他同類藥物研究相比，患者的基線情況更差。

客觀緩解率：經(jīng)過中位12.5個月的隨訪，在可評估的217位患者中，32位患者的腫瘤顯著縮小，達(dá)到客觀緩解，客觀緩解率14.7%；2周用藥一次的患者的客觀緩解率11.9%，三周一次的緩解率17.6%；根據(jù)盲法獨(dú)立中心評估（BICR），所有患者疾病控制率（DCR）為44.2%。

生存率：6個月的生存率74.4%。

副作用：卡瑞利珠單抗單藥的不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率較高但均較輕微，3級及以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為22.2%，患者耐受性良好。其中，反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）為特殊不良事件，但發(fā)生情況多為1~2級，且RCCEP的發(fā)生與客觀緩解率成正相關(guān)。

所以，在入組基線較差的情況下，卡瑞利珠單抗取得了不弱于同類PD-1抑制劑的療效，首次證實(shí)了以HBV為主的中國肝癌患者可以從免疫治療中獲益。特別值得一提的是，在卡瑞利珠單抗治療發(fā)生進(jìn)展后，持續(xù)使用卡瑞利珠單抗仍可為患者帶來獲益，為治療選擇寥寥無幾的晚期肝癌提供了更多生存的希望。

我國肝細(xì)胞癌患者病因常伴有慢性肝炎病毒感染，在此狀態(tài)下腫瘤微環(huán)境免疫更受抑制。乙肝病毒可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，使腫瘤微環(huán)境處于進(jìn)一步的免疫抑制狀態(tài)，促進(jìn)肝癌發(fā)展；多項(xiàng)國際研究顯示，伴有病毒感染的肝癌患者PD-1免疫治療更多獲益，能夠給患者帶來生存獲益。國內(nèi)伴有病毒感染的肝癌患者需注意肝炎的管理，包括積極的抗病毒治療、保肝利膽治療，能夠保障抗腫瘤治療的順利實(shí)施、給患者帶來生存獲益。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的人源化抗PD-1抗體，可與人 PD-1 受體結(jié)合并阻斷 PD-1/PD-L1 通路，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫力，從而形成癌癥免疫治療基礎(chǔ)。

卡瑞利珠單抗作為我國自主創(chuàng)新的免疫治療藥物，現(xiàn)已遞交晚期肝癌二線適應(yīng)證申請，并有望成為中國第一個獲批肝癌適應(yīng)癥的PD-1，期待卡瑞利珠單抗為中國肝癌患者帶來更多的治療選擇和臨床獲益。

參考來源：

1.https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30011-5/fulltext；

2.Bray F .Ferlay J .Soerjomataram I .Siegel RL .Torre LA .Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin. 2018; 68: 394-424.

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