難治性晚期乳腺癌再迎新藥，妥卡替尼預(yù)計(jì)下半年完成上市

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2020-02-27

最近出現(xiàn)的高度選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑妥卡替尼（Tucatinib）給這些患者帶來了新的希望，有望延長(zhǎng)患者的生存期。研究發(fā)表在《New England Journal of Medicine》雜志上。

乳腺癌是中國(guó)女性人群中發(fā)病率最高的癌種。其中，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽性的乳腺癌患者占乳腺癌總數(shù)的20%~30%，被稱為"超兇險(xiǎn)"的乳腺癌。隨著人們對(duì)乳腺癌發(fā)病機(jī)制的逐漸了解，抗HER2靶向藥物的誕生：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗等藥物相繼問世，臨床治療理念也逐漸發(fā)生變化，顯著改善了這部分患者的轉(zhuǎn)歸。

HER2靶向藥物的出現(xiàn)改變了HER2陽性乳腺癌患者的治療，但仍有部分乳腺癌患者在經(jīng)過多種HER2靶向藥物治療后仍然出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，這時(shí)患者的治療選擇就十分有限。最近出現(xiàn)的高度選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑妥卡替尼（Tucatinib）給這些患者帶來了新的希望，有望延長(zhǎng)患者的生存期。研究發(fā)表在《New England Journal of Medicine》雜志上。

關(guān)于妥卡替尼

妥卡替尼是一種有效的，選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性口服給藥的HER2小分子抑制劑。對(duì)于純化的HER2酶，妥卡替尼具有納摩爾活性，并且在基于細(xì)胞的測(cè)定中，HER2對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的選擇性約為500倍。相對(duì)于EGFR，它選擇性地抑制受體酪氨酸激酶HER2。

在HER2過表達(dá)的細(xì)胞系中，它阻斷HER2及其下游效應(yīng)子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR過表達(dá)細(xì)胞系中，它弱抑制磷酸化和增殖，證明妥卡替尼可能具有阻斷HER2信號(hào)傳導(dǎo)而不會(huì)引起EGFR抑制**的潛力。

HER2CLIMB研究

一項(xiàng)名為HER2CLIMB的國(guó)際試驗(yàn)中，于2016年2月23日～2019年5月3日從15個(gè)國(guó)家155家醫(yī)院入組HER2陽性乳腺癌既往經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后仍然發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（包括腦轉(zhuǎn)移）患者612例，按2∶1的比例隨機(jī)分入兩組：其中410例接受妥卡替尼＋曲妥珠單抗＋卡培他濱，其余202例接受安慰劑＋曲妥珠單抗＋卡培他濱。主要研究終點(diǎn)為首批480例隨機(jī)入組患者的無進(jìn)展生存。次要研究終點(diǎn)為全部612例患者的總生存、291例腦轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存、客觀緩解率和安全性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妥卡替尼組和對(duì)照組的1年無進(jìn)展生存率分別為33.1%和12.3%，妥卡替尼組出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了46%（HR 0.54, 95%CI 0.42-0.71; P<0.001）；兩組的中位無進(jìn)展生存期分別為7.8個(gè)月和5.6個(gè)月。

妥卡替尼組和對(duì)照組的2年總生存率分別為44.9%和26.6%，妥卡替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%（0.66, 0.50-0.88; P=0.005）；兩組的中位總生存期分別為21.9個(gè)月和17.4個(gè)月。

在47%的腦轉(zhuǎn)移患者中，兩組的1年無進(jìn)展生存率分別為24.9%和0%，妥卡替尼組出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了52%（0.48, 0.34-0.69; P<0.001）；中位無進(jìn)展生存期分別為7.6個(gè)月和5.4個(gè)月。

在治療的安全性上，妥卡替尼組發(fā)生率最高的不良事件包括腹瀉、手足綜合征、惡心、疲勞、嘔吐。妥卡替尼聯(lián)合組與安慰劑聯(lián)合組相比，腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高≥3級(jí)的發(fā)生率較高。

妥卡替尼延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期

妥卡替尼延長(zhǎng)患者的總生存期

妥卡替尼延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期

該研究結(jié)果表明，對(duì)于多種HER2靶向藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者，曲妥珠單抗＋卡培他濱＋妥卡替尼與曲妥珠單抗＋卡培他濱＋安慰劑相比，無進(jìn)展生存和總生存結(jié)果顯著較好；即使是在已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者之中，無進(jìn)展生存期也能夠有所延長(zhǎng)。雖然妥卡替尼治療期間可能出現(xiàn)腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，但同時(shí)發(fā)表的評(píng)論指出，這一藥物的安全性已經(jīng)十分出色。

目前FDA已宣布授予妥卡替尼的新藥優(yōu)先審批申請(qǐng)，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少三種先前的HER2指導(dǎo)藥物。如果順利，F(xiàn)DA將于2020年8月20日批準(zhǔn)該藥物上市。

參考來源：

1.Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):586. doi:10.1056/NEJMx190039.

2.Tucatinib Combined With Ado-Trastuzumab Emtansine in Advanced ERBB2/HER2 -Positive Metastatic Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial.

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