從GCP機(jī)構(gòu)紛紛暫緩入組 淺談新冠肺炎疫情對(duì)藥物臨床試驗(yàn)影響和應(yīng)對(duì)策略

       新型冠狀病毒疫情隨著持續(xù)發(fā)展，對(duì)于中國(guó)民眾的生活產(chǎn)生了巨大影響，而且對(duì)于經(jīng)濟(jì)的影響也日益顯現(xiàn)。不僅如此，對(duì)于藥品研發(fā)中的關(guān)鍵階段——臨床試驗(yàn)工作，這次疫情的影響也是巨大的。臨床試驗(yàn)的工作屬性，決定了這些工作和醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)護(hù)人員密切相關(guān)；而本次疫情的發(fā)生，對(duì)于大部分地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)正常秩序產(chǎn)生了沖擊，這也不可避免的波及到正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

       筆者根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，結(jié)合法規(guī)和指南，并考慮到本次疫情對(duì)于湖北地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)影響甚大的特點(diǎn)，撰寫本文，希望可以為正在開展的臨床試驗(yàn)工作提供借鑒和幫助。

       第一部分：GCP對(duì)突發(fā)情況的規(guī)定和處置

       目前中國(guó)現(xiàn)行版本的《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》還是2002年版本，已經(jīng)顯得過于陳舊。在2018年7月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，對(duì)于涉及臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求進(jìn)行重新梳理。筆者根據(jù)這份最新草案，結(jié)合本次疫情，把對(duì)受試者利益相關(guān)條款列舉如下：

       第三條藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于科學(xué)和社會(huì)獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的主要措施。

       第九條臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)覆蓋臨床試驗(yàn)的全過程，以確保受試者保護(hù)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的可靠性，以及臨床試驗(yàn)遵守相關(guān)法律法規(guī)。

       第十八條研究者應(yīng)當(dāng)給予受試者適合的醫(yī)療處理：

       （二）在臨床試驗(yàn)和隨訪期間，對(duì)于受試者出現(xiàn)與試驗(yàn)相關(guān)的不良事件，包括有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常時(shí)，研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)保證受試者得到妥善地醫(yī)療處理，并將相關(guān)情況如實(shí)告知受試者。研究者應(yīng)當(dāng)警惕受試者是否有其他疾病，并同時(shí)關(guān)注可能干擾臨床試驗(yàn)結(jié)果或者受試者安全的合并用藥。（四）受試者可以無理由退出臨床試驗(yàn)。研究者在尊重受試者個(gè)人權(quán)利的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量了解其退出理由。

       第二十條研究者應(yīng)當(dāng)遵守試驗(yàn)方案。。。。為了消除對(duì)受試者的緊急危害，在未獲得倫理委員會(huì)同意的情況下，研究者修改或者偏離試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)向倫理委員會(huì)、申辦者報(bào)告，并說明理由，必要時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門。

       解析：根據(jù)上面的法規(guī)內(nèi)容，結(jié)合本次疫情的突發(fā)性和影響程度，估計(jì)臨床試驗(yàn)會(huì)出現(xiàn)藥品供應(yīng)不及時(shí)、為了避免集聚而被官方要求臨時(shí)暫停試驗(yàn)、檢測(cè)樣品由于檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)不能及時(shí)恢復(fù)檢測(cè)而暫停、部分受試者由于多種原因而中途脫落等現(xiàn)象。這些情況，都需要臨床試驗(yàn)申報(bào)者、CRO和試驗(yàn)基地及時(shí)調(diào)整方案，上報(bào)官方、修訂試驗(yàn)方案來應(yīng)對(duì)。

       第二部分：最新法規(guī)對(duì)于疫情期間臨床試驗(yàn)管理要求

       2.1-國(guó)家局文件解析

       在本次疫情之初，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控期間做好市場(chǎng)主體登記注冊(cè)工作的通知》，提到：要求各地市場(chǎng)監(jiān)管部門充分運(yùn)用市場(chǎng)主體登記注冊(cè)全程電子化手段，確保疫情防控期間市場(chǎng)主體登記注冊(cè)工作平穩(wěn)有序開展。 《通知》指出，疫情防控期間，各地市場(chǎng)監(jiān)管部門要積極引導(dǎo)企業(yè)和社會(huì)公眾全程通過網(wǎng)上辦理市場(chǎng)主體登記注冊(cè)業(yè)務(wù)，推行辦件寄遞、自助打印等服務(wù)，盡可能減少人員接觸。疫情嚴(yán)重地區(qū)，經(jīng)報(bào)地方黨委政府批準(zhǔn)和上級(jí)市場(chǎng)監(jiān)管部門備案后，可暫停市場(chǎng)主體登記注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)窗口服務(wù)，全程通過網(wǎng)上辦理。

       《通知》要求，各地市場(chǎng)監(jiān)管部門為做好疫情防控工作、在市場(chǎng)主體登記注冊(cè)方面采取的相關(guān)舉措，要及時(shí)通過報(bào)紙、政府網(wǎng)站等方式告知社會(huì)公眾，提供相關(guān)網(wǎng)上服務(wù)系統(tǒng)網(wǎng)址、人工咨詢服務(wù)電話以及通信地址等，明確辦理渠道和辦理流程。

       通過上面文件，雖然國(guó)家局文件沒有明確針對(duì)藥品臨床試驗(yàn)，但是從文件**，可以看出凡是國(guó)家藥監(jiān)局監(jiān)管范圍的各類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)工作，都適用于這個(gè)通知。凡是臨床試驗(yàn)發(fā)生的突發(fā)問題和重大變更，都應(yīng)該及時(shí)上報(bào)藥監(jiān)局；藥監(jiān)局也會(huì)及時(shí)反饋。

       2.2-部分省局文件解析

       在2020年2月1日，天津市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《天津市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎應(yīng)急防控期間藥物臨床試驗(yàn)管理工作的通知》，其中提到更具體要求：

       一、進(jìn)一步提高疫情防控工作的政治意識(shí)：各機(jī)構(gòu)要深刻認(rèn)識(shí)疫情防控的嚴(yán)峻形勢(shì)，堅(jiān)定不移地執(zhí)行黨中央、國(guó)務(wù)院、市委、市政府的決策部署，把疫情防控作為當(dāng)前最重要的工作來抓，建立疫情防控期間藥物臨床試驗(yàn)管理的應(yīng)急預(yù)案，建立健全臨床試驗(yàn)管理與疫情處置的快速銜接通道，把人民生命安全和健康放在第一位。

       二、開展藥物臨床試驗(yàn)評(píng)估，降低疫情防控風(fēng)險(xiǎn)：為盡可能減少人員流動(dòng)和聚集，降低大范圍暴發(fā)流行的風(fēng)險(xiǎn)，各機(jī)構(gòu)應(yīng)開展藥物臨床試驗(yàn)評(píng)估，根據(jù)本單位實(shí)際情況開展相關(guān)工作。建議暫停對(duì)疫情防控有直接影響的臨床試驗(yàn)，暫停需進(jìn)行集體篩選、集體入組的臨床試驗(yàn)，暫緩臨床試驗(yàn)患者的篩選工作。

       三、保證受試者合法權(quán)益：為保證受試者在藥物臨床試驗(yàn)中的合法權(quán)益，對(duì)已參加藥物臨床試驗(yàn)的受試者，無必須停止臨床試驗(yàn)的情況，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。非住院治療時(shí)，在不影響臨床試驗(yàn)開展的前提下，可利用信息化手段進(jìn)行，減少臨床試驗(yàn)相關(guān)人員的流動(dòng)，降低疫情傳播風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，研究者應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行疫情風(fēng)險(xiǎn)排查，并將異常情況報(bào)送本單位疫情防控部門。

       四、加強(qiáng)嚴(yán)重不良事件的處置：充分發(fā)揮倫理委員會(huì)的審查作用，合理評(píng)估疫情期間嚴(yán)重不良事件，妥善處置臨床試驗(yàn)中疑似新型冠狀病毒感染情況，及時(shí)向國(guó)家和我市藥物臨床試驗(yàn)管理部門報(bào)送嚴(yán)重不良事件信息。疫情防控期間，我市嚴(yán)重不良事件信息可通過天津市藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管信息化系統(tǒng)報(bào)送。

       五、積極開展疫情相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)

       為及時(shí)有效防控新型冠狀病毒感染的肺炎疫情，鼓勵(lì)有條件的機(jī)構(gòu)開展經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)有利于新型冠狀病毒感染肺炎防治的藥物臨床試驗(yàn)。開展此類臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)須按照國(guó)家衛(wèi)生行政部門要求，做好相關(guān)人員的防護(hù)和隔離。

       第三部分：湖北地區(qū)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)盤點(diǎn)和預(yù)估

       經(jīng)過檢索，截止到2020年2月15日，在NMPA官網(wǎng)上面登記的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共1802條。在檢索地址欄輸入關(guān)鍵詞 "湖北" ，顯示檢索結(jié)果是 67 條記錄；而當(dāng)輸入關(guān)鍵字 "武漢" 時(shí)，顯示檢索結(jié)果是49 條記錄。數(shù)據(jù)庫部分截圖如下：

       武漢市是湖北省省會(huì)，也是中國(guó)中南地區(qū)的經(jīng)濟(jì)、文化和交通中心。本次疫情持續(xù)如此長(zhǎng)時(shí)間，估計(jì)對(duì)在武漢上述臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目，影響很大。

       第四部分：應(yīng)對(duì)策略和建議

       根據(jù)上面的法規(guī)指南和數(shù)據(jù)匯總分析，針對(duì)目前受到影響的臨床試驗(yàn)，擬定如下應(yīng)對(duì)策略，僅供參考：

       第一．臨床用藥方法的供應(yīng)不及時(shí)問題：針對(duì)類似問題，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)該先評(píng)估本機(jī)構(gòu)庫存藥品情況，是否可以滿足方案要求時(shí)間內(nèi)的給藥數(shù)量。如果確實(shí)不足，應(yīng)該盡快核實(shí)，是否申辦單位庫存是否有足夠數(shù)量、質(zhì)量合格的藥品可以滿足；可以通過快遞方式來獲得藥品。

       第二．部分生化樣品檢測(cè)問題：在疫情一開始的情況下，很多臨床檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)還可以開展工作。但是隨著疫情持續(xù)發(fā)展，估計(jì)大部分臨床樣品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)都暫停業(yè)務(wù)。在這種情況下，申報(bào)者應(yīng)該積極發(fā)出各類提醒和通知，核實(shí)樣品所處位置，根據(jù)過去研究資料，盡快評(píng)估并確定樣品合適的保存條件（常溫、陰涼、冷存、冷凍等條件）。然后將評(píng)估后的樣品儲(chǔ)存建議發(fā)給相關(guān)單位，確保樣品可以得到合適的暫存，以備疫情解除后的再次檢測(cè)。

       第三．避免受試者集聚問題：根據(jù)傳染病防治相關(guān)法規(guī)，以及上面天津市的要求，為了避免由于受試者集聚導(dǎo)致的疫情擴(kuò)散，應(yīng)該及時(shí)評(píng)估臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，并采取應(yīng)對(duì)措施。如果確實(shí)不能再繼續(xù)集中管理受試者來進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)，應(yīng)該根據(jù)項(xiàng)目具體進(jìn)行的試驗(yàn)階段，起草書目的應(yīng)對(duì)方案，確定（a）試驗(yàn)暫停，以后視條件再恢復(fù)；（b）已經(jīng)獲得的數(shù)據(jù)完全放棄，待疫情解除后重新開始；（c）根據(jù)項(xiàng)目性質(zhì)，部分項(xiàng)目數(shù)據(jù)繼續(xù)有效，部分項(xiàng)目數(shù)據(jù)徹底放棄等。

       第四．受試者脫落問題：在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，一旦受試者脫離集中管理，很可能發(fā)生受試者脫落問題。例如有的受試者因?yàn)榧彝ピ虿荒茉賲⒓雍罄m(xù)試驗(yàn)，有的受試者由于自身原因不能再參加后續(xù)試驗(yàn)，甚至有的受試者聯(lián)系不上的情況。面對(duì)這些情況，需要根據(jù)試驗(yàn)進(jìn)行的程度、已經(jīng)形成的數(shù)據(jù)數(shù)量、完成項(xiàng)目的情況來綜合評(píng)估和應(yīng)對(duì)。并根據(jù)評(píng)估結(jié)果，盡可能聯(lián)系原受試者；或者盡量獲得受試者不能參加后續(xù)試驗(yàn)的原因，以及及時(shí)招募其他受試者來補(bǔ)充進(jìn)來。

       第五．各類數(shù)據(jù)規(guī)范管理問題：在2015年之前，中國(guó)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與現(xiàn)場(chǎng)核查力度都不足，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床試驗(yàn)質(zhì)量滑坡問題。隨著2015年的7.22事件而進(jìn)行的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)核查，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)管理規(guī)范性和數(shù)據(jù)合規(guī)性都顯著提高。因此說，本次疫情的突然，也是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的一個(gè)挑戰(zhàn)。QA人員應(yīng)該對(duì)已經(jīng)形成的紙質(zhì)數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)，按照SOP和相關(guān)法規(guī)指南規(guī)范封存。待疫情解除后，全面評(píng)估后，對(duì)可以利用的數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)范圍；對(duì)于不能利用的數(shù)據(jù)給出書面詳細(xì)說明，然后補(bǔ)充其他相關(guān)數(shù)據(jù)。

       結(jié)語

       應(yīng)該說，本次疫情既凸顯了醫(yī)療行業(yè)在社會(huì)各行業(yè)中關(guān)鍵地位，也對(duì)醫(yī)療行業(yè)的合規(guī)性提出了挑戰(zhàn)。這需要行業(yè)內(nèi)容的質(zhì)量體系運(yùn)行人員根據(jù)對(duì)自己公司的影響大小，結(jié)合ICH Q9的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則，來擬定合適的評(píng)估方案進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，然后采取足夠合適與科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，來控制疫情對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的不利影響。

       參考文獻(xiàn)

       1-《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》

       2- NMPA官網(wǎng)信息

       3-丁香園insight數(shù)據(jù)庫

       4-CDE數(shù)據(jù)庫

       5-相關(guān)省藥監(jiān)局官網(wǎng)信息

       6-百度信息

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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