皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）原發(fā)于皮膚并以T淋巴細(xì)胞單克隆擴(kuò)增為特征，可累及淋巴結(jié)、骨髓和內(nèi)臟器官。CTCL是原發(fā)性皮膚淋巴瘤中最常見的類型，蕈樣肉芽腫（MF）和Sézary綜合征（SS）是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤最主要的2種亞型。CTCL的治療主要以阻止疾病發(fā)展、延長(zhǎng)患者生存為目的。近期《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于新藥IPH4102治療CTCL的研究，證明IPH4102安全且有潛在治療活性。
IPH4102是一種靶向KIR3DL2的首創(chuàng)（first-in-class）單克隆抗體。KIR3DL2是高度多態(tài)性的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體家族成員之一，在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中廣泛表達(dá)，尤其是Sézary綜合征患者（超過85%） 。
為了評(píng)估IPH4102治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的安全性和抗瘤活性，該項(xiàng)首次在人體中開展的、國(guó)際、開放標(biāo)簽的Ⅰ期臨床研究自5個(gè)學(xué)術(shù)醫(yī)院入組患者。患者納入標(biāo)準(zhǔn)為具有組織學(xué)證實(shí)的復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分≤2、年齡≥18歲、先前至少接受過2次全身治療。主要終點(diǎn)是在治療前2周內(nèi)出現(xiàn)劑量限制性**，定義為**等級(jí)3或更嚴(yán)重持續(xù)≥8天，但除外淋巴細(xì)胞減少癥。次要終點(diǎn)包括全局總體緩解（global overall response，定義為獲得完全緩解或部分緩解的患者比例） 、緩解持續(xù)時(shí)間和無進(jìn)展生存。
在加速3+3設(shè)計(jì)階段，IPH4102靜脈給藥范圍為0.0001~10 mg/kg，分10個(gè)劑量水平。
結(jié)果顯示，2015年11月4日至2017年11月20日，共招募了44例患者;其中35例(80%)Sézary綜合征，8例(18%)蕈樣真菌病，1例(2%)原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(非特指型)。在劑量遞增部分，沒有患者報(bào)告劑量限制性**，因此未確定最大耐受劑量。試驗(yàn)安全委員會(huì)建議，固定劑量（flat dose）750 mg，即相對(duì)應(yīng)的最大給藥劑量用于隊(duì)列擴(kuò)張部分。
最常見的不良事件為1~2級(jí)的外周性水腫(12例，27%)和疲勞(9例，20%)，最常見的≥3級(jí)不良事件為淋巴細(xì)胞減少(3例，7%)。1例在IPH4102停藥后6周發(fā)生可能與治療相關(guān)的暴發(fā)性肝炎，隨后死亡;且存在HHV-6B型感染。
在療效方面，中位隨訪時(shí)間為14.1個(gè)月，全局總體緩解比例為36.4%（16/44），中位緩解持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月。
對(duì)于Sézary綜合征患者亞組，全局總體緩解比例為43％ （15/35）（如下圖A） 。中位緩解持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月（如下圖B），中位無進(jìn)展生存期為11.7個(gè)月（如下圖C） 。
IPH4102在Sézary綜合征患者中的臨床活性
可見，該研究提供了初步令人鼓舞的證據(jù)，表明IPH4102可能是復(fù)發(fā)或難治性Sézary綜合征患者的有前景治療選擇。
研究者指出，目前一項(xiàng)多隊(duì)列、2期試驗(yàn)（TELLOMAK）正在進(jìn)行，以確認(rèn)IPH4102對(duì)Sézary綜合征患者的治療活性，并探討IPH4102在其他表達(dá)KIR3DL2的T細(xì)胞淋巴瘤亞型中的作用。
雖然該研究的結(jié)果令人鼓舞，但仍需Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)的驗(yàn)證，同時(shí)需要確定可指導(dǎo)患者選擇的更好的臨床參數(shù)。目前，針對(duì)體外光化學(xué)療法后難治性的或復(fù)發(fā)的患者，以及復(fù)發(fā)或難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，IPH4102安全且有潛在治療活性，若在后期的試驗(yàn)中得到證實(shí)，IPH4102將可成為這些患者的新型治療選擇。
參考文獻(xiàn)：
Bagot M, Porcu P, Marie-Cardine A, et al. IPH4102, a first-in-class anti-KIR3DL2 monoclonal antibody, in patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma: an international, first-in-human, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol.
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