國內(nèi)臨床新申請默克升級版PD-1抗體又來了！

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2020-01-14

研究發(fā)現(xiàn)，導致O藥、K藥等PD-1免疫檢查點抑制劑失效的一個重要原因在于腫瘤細胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）。基于這種發(fā)現(xiàn)，默克公司目前正在開發(fā)新一代的PD-1抗體藥物M7804。

近日，默克就旗下重磅在研新藥M7824再次提交了國內(nèi)的臨床試驗申請，已獲得CDE的受理承辦。

默克M7824國內(nèi)的臨床申請

資料來源：CDE

雙功能蛋白升級版的PD-1抗體

從2018年開始，O藥、K藥在我國陸續(xù)上市，填充國內(nèi)腫瘤免疫治療領(lǐng)域，之后多款國產(chǎn)PD-1單抗相繼獲批上市，給國內(nèi)的患者帶來了更多的選擇空間。

從作用機制上來看，這些PD-1免疫檢查點抑制劑主要是通過抗體結(jié)合免疫抑制分子，重新激活機體的免疫細胞來攻擊癌細胞。臨床應用實踐已證實，對PD-1單抗治療成功響應的患者可以實現(xiàn)長期生存的目標。然而，現(xiàn)有PD-1免疫檢查點抑制劑自身的弱點也無可回避：失效率太高，對于大部分腫瘤而言，PD-1單抗抑制劑的有效率僅有20%左右。

研究發(fā)現(xiàn)，導致O藥、K藥等PD-1免疫檢查點抑制劑失效的一個重要原因在于腫瘤細胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）?；谶@種發(fā)現(xiàn)，默克公司目前正在開發(fā)新一代的PD-1抗體藥物M7804。

作為一種新型的雙功能融合蛋白，M7824由靶向PD-L1蛋白的IgG1單克隆抗體和人類轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）受體II型融合而成。從藥物的設(shè)計上來看，M782既能抑制PD-L1蛋白配體、發(fā)揮一般PD-1抗體的功能，又能抑制TGF-β通路，減輕對免疫細胞的抑制、降低癌癥轉(zhuǎn)移的機會，雙靶點協(xié)同提升免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷效果。較PD-1單抗藥物而言，這種雙功能蛋白可以極大地提升藥物的有效率，并降低PD-1單抗與其他藥物聯(lián)合用藥的不良反應。

基于種種優(yōu)勢，M7824有升級版PD-1抗體之稱，并有望在未來超越O、K兩藥。

臨床數(shù)據(jù)驚艷

經(jīng)早期的多種小鼠腫瘤模型試驗證實，M7824可以與PD-L1及TGFβ1,2,3的三個亞型特異性的結(jié)合，經(jīng)治療后的小鼠體內(nèi)腫瘤體積大幅度縮小，其療效好于比PD-L1抗體或者TGF-β抗體單用。

2018年6月初，默克在美國臨床腫瘤協(xié)會的年會（ASCO）上公布了M7824用于非小細胞肺癌及HPV陽性腫瘤兩項臨床試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果令人振奮。

在用于非小細胞肺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中，500mg 劑量治療組PD-L1陽性患者（PD-L1不小于1%）總體緩解率為22.6%，PD-L1高表達患者總體緩解率為33.3%；1200mg劑量治療組PD-L1陽性患者（PD-L1不小于1%）總體緩解率達到了40.7%，PD-L1高表達患者中，總體緩解率高達71.4%。這一表現(xiàn)顯著優(yōu)于PD-1抗體在同類患者中的治療表現(xiàn)。

1200mg劑量M7824用于非小細胞肺癌患者的臨床試驗結(jié)果

資料來源：公開資料整理

多種在研適應癥頭對頭K藥對比研究

目前，默克就M7824已經(jīng)啟動了多項臨床試驗，多方面布局，在研適應癥覆蓋了非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、食道癌、胃癌、復發(fā)性呼吸道乳頭病、膽囊癌/膽管癌、前列腺癌及HPV相關(guān)的多種惡性腫瘤。

值得注意的是，在針對非小細胞肺癌一線治療的Ⅱ期臨床試驗（NCT03631706）中，K藥被設(shè)置為對照，默克將M7824與K藥進行頭對頭的比較研究。該試驗已經(jīng)與2018年10月中旬啟動，目前處于招募階段，擬招募300名受試者，最終的試驗結(jié)果令人期待。

在中國市場，默克自2018年11月開始陸續(xù)提交了M7824的多次臨床試驗申請，已在國內(nèi)開展的臨床研究有兩項，一項是M7824單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的II期臨床（CTR20191364），另外一項是M7824和派姆單抗用于PD-L1表達陽性晚期非小細胞肺癌一線治療的對照研究（CTR20190305）。

開篇提到的臨床申請是默克就M7824在中國市場中提交的第4次臨床申請，凸顯了默克對中國市場的戰(zhàn)略布局。

國產(chǎn)同類藥物

在國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥針對PD-L1及TGFβ的雙功能抗體進行了布局。

2019年2月，恒瑞醫(yī)藥旗下在研新藥SHR-1702注射液挺進Ⅰ期臨床。目前，該臨床試驗（CTR20190638）處于進行中，擬在國內(nèi)招募54至78人，主要研究目的在于確定SHR-1702單藥或聯(lián)合卡瑞利株單抗用于晚期實體瘤患者的劑量限制性**與最大耐受劑量。

在靶向于PD-L1和TGFβ兩個靶點的雙特異性抗體領(lǐng)域，恒瑞領(lǐng)跑國內(nèi)制藥企業(yè)的開發(fā)競賽。

作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。

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