2020年01月08日，為更好地指導企業(yè)進行仿制藥的開發(fā)，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，對標國際先進標準，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布關于公開征求"對我國《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》中關于多規(guī)格豁免BE藥學評價標準"處方比例相似性"相關問題的問答"意見的通知，征求意見時效為1個月，對口服固體制劑行業(yè)具有深遠的意義，為口服固體制劑多規(guī)格豁免BE藥學評價標準"處方比例相似性"相關問題指明方向，本文對免BE藥學評價標準"處方比例相似性"相關相關政策法規(guī)進行了分析。
一、生物等效性（BE）為何物？
原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年3月發(fā)布了《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》，該指導原則提出生物等效性（Bioequivalence，BE）的定義：是指在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序為藥代動力學研究、藥效動力學研究、臨床研究和體外研究。
二、BE藥學評價方法有哪些？
2016年3月發(fā)布了《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》提出：對于多規(guī)格口服固體制劑（如，常釋制劑：片劑和膠囊，調釋制劑：腸溶片、緩釋片劑、緩釋膠囊等），可以基于其中某一規(guī)格（通常建議為最高規(guī)格）的人體生物等效性試驗結果，采用體外藥學評價的方法豁免其他規(guī)格人體生物等效性研究。藥學評價方法包括：
1）各規(guī)格制劑在不同pH介質中體外溶出曲線相似；
2）各規(guī)格制劑的處方比例相似。
三、處方比例相似有哪些類型？
1. 不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。
2. 對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：
2.1不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；
2.2各規(guī)格使用相同的非活性組分；
2.3規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。
四、"處方比例相似性"相關問題有哪些亮點？
為更好的指導企業(yè)進行仿制藥的開發(fā)，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織相關專家對"處方比例相似性"的相關問題進行解讀。
五、"處方比例相似性"相關問題有哪些案例可以參考？
（1）案例1：普通片劑-與BE規(guī)格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例１中160mg規(guī)格為BE規(guī)格，擬申請豁免的80mg規(guī)格與BE規(guī)格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同，符合"組成比例相似"的第一種情形，結合BE規(guī)格制劑符合生物等效性要求，且各規(guī)格制劑在不同pH介質中體外溶出曲線相似的前提條件，可以豁免80mg規(guī)格的BE試驗。
（2）案例2：普通片劑-不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例2中20mg規(guī)格為BE規(guī)格。首先，擬申請豁免的10mg規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，本品所有規(guī)格不屬于"高活性藥物"，且10mg規(guī)格與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑比例變化幅度為59%-65%=6%，小于《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%）內，故10mg規(guī)格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗。
（3）案例3：緩釋制劑-不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例3中200mg規(guī)格為BE規(guī)格。判斷其他規(guī)格與BE規(guī)格的"組成比例相似性"時，首先發(fā)現(xiàn)其他規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，150mg與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑（非釋藥控制性輔料）比例變化幅度為28.73%-25.23%=3.5%，小于《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%）內，故150mg規(guī)格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗；而50mg與BE規(guī)格的處方中唯一比例不同的填充劑（非釋藥控制性輔料）比例變化幅度為44.89%-25.23%=19.66%，大于《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%），故50mg規(guī)格不符合"組成比例相似"的第二種情形，且也不符合"高活性藥物"的相關要求，不可以豁免BE試驗。
（4）案例4：緩釋制劑-不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例4中200mg規(guī)格為BE規(guī)格。判斷其他規(guī)格與BE規(guī)格的"組成比例相似性"時，首先發(fā)現(xiàn)其他規(guī)格與BE規(guī)格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，150mg與BE規(guī)格的處方中比例不同的非釋藥控制性輔料比例變化幅度為（24.9%-17.95%）+（1.45%-1.44%）=6.96%，小于《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%）內，且釋藥控制性輔料的比例均無變化，故150mg規(guī)格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗；而400mg與BE規(guī)格的處方中比例不同的非釋藥控制性輔料的比例變化幅度為（17.95%-2.76%）+（1.45%-1.44%）=15.20%，大于《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類變更允許的范圍（±10%），故400mg規(guī)格不符合"組成比例相似"的第二種情形，且也不符合"高活性藥物"的相關要求，不可以豁免BE試驗。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315003
[2] www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=227
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識的海洋里，用簡單的語言講述不簡單的專業(yè)知識，提供一枚知識的指南針，指引讀者到達知識的彼岸。
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